Nat. Chem. Biol. | 选择性靶向HER2细胞外结构域的致癌热点突变

分享一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章，文章的题目为“Selective targeting of oncogenic hotspot mutations of the HER2 extracellular domain”，通讯作者为来自纽约大学的Shohei Koide教授，其研究方向是新蛋白质功能的设计和工程化。

细胞表面受体上的致癌突变可以作为肿瘤特异性抗原，可用于抗体治疗。人类表皮生长因子受体2（HER2）是一种已知的药物靶点，通常通过基因扩增和蛋白过表达驱动癌症。然而，HER2也可以通过致癌突变（如S310F和S310Y）而无需过表达来促进肿瘤发生。

目前批准的抗HER2抗体，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，其肿瘤选择性是基于肿瘤中HER2相对于健康组织的过表达。由于HER2在全身正常上皮细胞中以低水平表达，且已观测到这些抗体存在心脏毒性。由此，作者希望能开发选择性靶向HER2胞外结构域中两个最常见的致癌突变的抗体，而不影响野生型蛋白。

作者使用组合库筛选和结构引导设计成功开发了针对HER2 S310F和S310Y的抗体，它们具有高选择性并能够有效抑制HER2二聚化。这些抗体在体外和体内都可以选择性杀伤HER2突变体驱动的癌细胞系。作者利用冷冻电镜结构分析揭示了这些抗体如何识别突变，并提供了对HER2 S310F/Y二聚化动力学的新见解。

总而言之，这篇论文为开发针对HER2突变驱动癌症的疗法提供了新的思路，提供了对HER2受体结构和功能的深入了解，有助于开发更有效的针对HER2相关癌症的治疗方法。

本文作者：LJF

责任编辑：LYC

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https://doi.org/10.1038/s41589-024-01751-w

原文引用：DOI: 10.1038/s41589-024-01751-w