Nat. Chem. Biol. | 使用基于结构的迭代学习发现有效的α-突触核蛋白聚集抑制剂

分享一篇发表在NCB上的文章，本文的通讯作者是来自剑桥大学错误折叠病理系的Michele Vendruscolo教授，他们组主要研究生物物理方法在神经退行性疾病中的应用。本文中作者开发了一种基于结构的迭代学习方法，用于发现有效的α-突触核蛋白聚集抑制剂。

帕金森病（PD）是最常见的神经退行性运动障碍，α-突触核蛋白（αSyn）的聚集与该疾病的初始神经退行性过程有关。鉴于αSyn聚集体突出的毒性，目前投入了大量精力鉴定可抑制αSyn聚集的化合物。值得一提的是目前FDA批准了两种治疗阿尔兹海默症的药物，这两种药物提示我们基于阻断次生成核的方法似乎很有前景。

机器学习正迅速成为一种强大的药物发现策略。本文的出发点是一种将对接模拟与体外筛选相结合的方法，该方法用来鉴定一组与αSyn的原纤维结构结合并防止αS原纤维的自催化增殖的化合物。作者使用这组初始化合物作为基于结构的机器学习方法的输入，以识别既有效又与母体结构有很大差异的化学物质。这提供了传统相似性搜索无法有效识别的化合物。

机器学习方法的组成部分包括：（1）化学动力学实验数据；（2）变分自动编码器；（3）训练、预测模型。首先，作者使用Fpocket 软件对接了200万个分子，并选择了得分最高的 100,000 个小分子，聚类得到79种代表分子，其中68种可用，使用化学动力学实验鉴定能够抑制αSyn次生成核的化合物，共4种；随后通过编码的语言把待筛选化合物转化为向量语言；最后通过随机森林+高斯过程RFR+GPR回归方法迭代训练数据集。

作者首先比较了基于传统构效关系的方法，在ZINC15数据库上对4种初始分子进行相似性搜索，并区分结构上密切相关、松散相关的结构。结果显示这些结构能够产生的新强效分子要么和已知的结构相似，要么数目很少。

与之对应的，使用机器学习的方法，选择与初始分子具有一定相似性的分子库，并以聚集时间作为筛选标准，进行四次迭代后发现筛选出的I4.05与目前的临床实验聚集抑制剂（Anly138b）相比有更好的性能。（图2b）通过SPR进行结合亲和力测量，发现在酸碱两种pH值下，I4.05表现出与αS原纤维的结合，动力学拟合使KD较低 pH 值为 68 nM，较高 pH 值为 13 nM。（图4b）相比于Anle-138b有数量级的改进。最后作者用人脑样本纤维种子进行实验，发现同样有效抑制聚集。

原文作者：WYJ

责任编辑：ZF

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01580-x

文章引用：10.1038/s41589-024-01580-x