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Nat. Chem. Biol. | 使用基于结构的迭代学习发现有效的α-突触核蛋白聚集抑制剂
分享一篇发表在NCB上的文章,本文的通讯作者是来自剑桥大学错误折叠病理系的Michele Vendruscolo教授,他们组主要研究生物物理方法在神经退行性疾病中的应用。本文中作者开发了一种基于结构的迭代学习方法,用于发现有效的α-突触核蛋白聚集抑制剂。
帕金森病 (PD) 是最常见的神经退行性运动障碍,α-突触核蛋白 (αSyn) 的聚集与该疾病的初始神经退行性过程有关。鉴于αSyn聚集体突出的毒性,目前投入了大量精力鉴定可抑制αSyn聚集的化合物。值得一提的是目前FDA批准了两种治疗阿尔兹海默症的药物,这两种药物提示我们基于阻断次生成核的方法似乎很有前景。
机器学习正迅速成为一种强大的药物发现策略。本文的出发点是一种将对接模拟与体外筛选相结合的方法,该方法用来鉴定一组与αSyn的原纤维结构结合并防止αS原纤维的自催化增殖的化合物。作者使用这组初始化合物作为基于结构的机器学习方法的输入,以识别既有效又与母体结构有很大差异的化学物质。这提供了传统相似性搜索无法有效识别的化合物。
机器学习方法的组成部分包括:(1)化学动力学实验数据;(2)变分自动编码器;(3)训练、预测模型。首先,作者使用Fpocket 软件对接了200万个分子,并选择了得分最高的 100,000 个小分子,聚类得到79种代表分子,其中68种可用,使用化学动力学实验鉴定能够抑制αSyn次生成核的化合物,共4种;随后通过编码的语言把待筛选化合物转化为向量语言;最后通过随机森林+高斯过程RFR+GPR回归方法迭代训练数据集。
作者首先比较了基于传统构效关系的方法,在ZINC15数据库上对4种初始分子进行相似性搜索,并区分结构上密切相关、松散相关的结构。结果显示这些结构能够产生的新强效分子要么和已知的结构相似,要么数目很少。
与之对应的,使用机器学习的方法,选择与初始分子具有一定相似性的分子库,并以聚集时间作为筛选标准,进行四次迭代后发现筛选出的I4.05与目前的临床实验聚集抑制剂(Anly138b)相比有更好的性能。(图2b)通过SPR进行结合亲和力测量,发现在酸碱两种pH值下,I4.05表现出与αS原纤维的结合,动力学拟合使KD较低 pH 值为 68 nM,较高 pH 值为 13 nM。(图4b)相比于Anle-138b有数量级的改进。最后作者用人脑样本纤维种子进行实验,发现同样有效抑制聚集。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41589-024-01580-x
文章引用:10.1038/s41589-024-01580-x
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