分享一篇Nature Cell Biology上的文章，文章题目为“PRMT5-mediated arginine methylation stabilizes GPX4 to suppress ferroptosis in cancer”。本文通讯作者是来自西安交通大学第一附属医院的李磊教授和来自德克萨斯大学安德森癌症研究中心的甘博义教授。李磊老师主要的研究方向是泌尿系统肿瘤研究和信号传导分子机制。甘博义老师的研究方向是铁死亡和营养依赖的肿瘤代谢调节。

肿瘤细胞过度增殖时会产生活性氧触发铁死亡导致细胞膜破裂。而GSH/GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）轴位于整个铁死亡过程中的核心调控位置。本文作者发现了在肿瘤细胞中，PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）能够在SAM的协助下对GPX4 Arg152甲基化，进而提高该蛋白稳定性并抵抗铁死亡。这为用PRMT5抑制剂限制肿瘤发展提供了支持，展现出一种新的抗癌策略。

作者首先在HEK293T中进行了CRISPR-Cas9的筛选，并分别使用GPX4抑制剂和SLC7A11抑制剂处理细胞。结果表明：已知的铁死亡抑制因子GPX4，FSP1显著降低，而对应的促进因子ACSL4和DHCR7明显升高。而在此之外MAT2A（甲硫氨酸腺苷转移酶2A）也表现出明显的抗铁死亡性。考虑到MAT2A能够将甲硫氨酸转变为SAM，而SAM又能够进一步代谢成为SAH。因此研究人员研究了其主要底物甲硫氨酸，以及SAM和SAH对铁死亡的抵抗作用。结果表明SAM和癌细胞的抗铁死亡能力呈现正相关。并且在甲硫氨酸缺乏的培养基中补充SAM可以恢复GPX4的表达水平。

考虑到SAM作为甲基化供体的作用，研究人员发现GPX4的甲基化，会受到甲硫氨酸缺乏和MAT2A敲除的影响，并且其对铁死亡的敏感性能够被SAM的添加所回补。这表明MAT2A代谢甲硫氨酸产生SAM介导GPX4甲基化是影响细胞铁死亡敏感性的重要途径。

之后作者通过能够特异性识别GPX4中高度保守的Arg152位点上的对称二甲基化（SDMe）的抗体检测了GPX4和GPX4-R152K的甲基化水平，并且发现了甲硫氨酸、R152K的突变都会使得GPX4蛋白丰度降低，并且半衰期变短。并且突变体的泛素化水平明显升高，这说明GPX4的R152的甲基化通过阻碍泛素蛋白酶体途径，调节GPX4稳定性。

之后作者发现PRMT家族中只有PRMT5能够和GPX4结合，并且PRMT5能够在体外催化GPX4 的甲基化，而非R152K的甲基化。在PRMT5敲低的细胞中，GPX4的半衰期明显缩短，而在过表达的细胞中则显著延长。并且研究人员发现GPX4的突变，显著增强了GPX4 T40/S44的磷酸化，进而促进了GPX4的泛素化降解，而PRMT5对GPX4的甲基化则很大程度降低了GPX4和E3泛素连接酶的结合。这些结果综合表明，不存在PRMT5介导的GPX4甲基化和GPX4 T40/S44的磷酸化是GPX4泛素化降解的前提条件。

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总的来说，研究人员发现PRMT5可以通过介导GPX4 R152甲基化进而抑制T40/S44磷酸化，最终调控GPX4通过泛素蛋白酶体途径的降解过程。

本文作者：YSB

责任编辑：TZS

DOI：10.1038/s41556-025-01610-3

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01610-3