J. Am. Chem. Soc. | 通过翻译后O to C酰基转移实现多肽骨架编辑

分享一篇发表在J. Am. Chem. Soc.上的文章，题目为“Peptide Backbone Editing via Post-Translational O to C Acyl Shift”，通讯作者是来自UC Berkeley的Alanna Schepartz教授和Matthew B. Francis教授，二者的主要研究方向包括蛋白质的化学修饰等。

核糖体是多肽合成的主要场所，同时也能够催化α-羟基酸等物种的反应。在体外条件下，通过预先酰基化的tRNA也能将β-氨基酸等物种掺入到肽段中。然而，这些改造方法的产物均为酯或酰胺。因此，作者希望发展将天然的肽键改造为C-C键的策略，扩大应用场景。

此前有研究者在肽段中掺入脱氢丙氨酸(DHA)，利用其亲电性引入功能化的侧链。脱氢乳酸(DHL)也能够参与肽链的形成，与DHA的区别在于一端会形成酯键而非酰胺键。作者发现与DHA易发生分子间的Michael加成不同，DHL易发生分子内的重排反应，最终在多肽的骨架上引入新的C-C键。因此，作者希望利用这一反应发展新的多肽骨架编辑方法。

他们首先在三肽模型上验证了这一策略的可行性。作者利用α-羟基苯基硒代半胱氨酸(HO-SecPh)作为DHL的前体，将其连接入肽链中，通过过氧化氢氧化释放出DHL。在50 mM磷酸钠溶液(pH 7)中孵育含有DHL的肽段，其会发生分子内重排反应，形成α,γ-二酮的结构。不同的N端氨基酸存在下，这一转换均能够发生，但N端氨基酸的侧链空阻较小更有利于反应的进行。

之后，作者通过固相合成在多肽中引入DHL，并证明在上述条件下，DHL重排仍能够发生，且α,γ-二酮可以继续与肼或羟胺衍生物反应，在多肽上引入不同的基团。作者也尝试在体外将DHL插入基因编码的多肽中，他们找到了氨酰tRNA合成酶FRS1，可以在体外条件下将DHL引入到肽段的特定位点中。

总之，作者发展了一种在多肽骨架中引入C-C键的方法，可用于引入多样的功能基团。

本文作者：YAQ

责任编辑：TZS

DOI：10.1021/jacs.4c14103

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c14103