分享一篇发表在JACS上的文章，题目为“Proteome-wide Ligand and Target Discovery by Using Strain-Enabled Cyclopropane Electrophiles”。本文的通讯作者是来自暨南大学药学院的李正球教授和谭毅教授。李正球教授主要围绕化学蛋白质组学技术开展创新药物发现研究；谭毅教授主要开发新型共价弹头并构建共价小分子片段库。本文中作者将活化环丙烷作为共价弹头进行蛋白质组靶标分析。
具有亲电反应性的小分子是研究蛋白功能及调节蛋白活性的宝贵工具，其中半胱氨酸在常见氨基酸中具有高反应性，因此可以针对半胱氨酸开发靶向共价抑制剂。在药物化学和化学生物学领域中，应力环系统已显现出对生物亲核试剂独特的反应性。其中，环丙烷作为最小碳环而引起研究者的兴趣，在本文中作者就探究了环丙烷作为亲电反应单元与亲核性氨基酸的反应，从而作为化学蛋白组学探针和共价弹头。
作者首先设计并合成了一系列带有双吸电子基活化的环丙烷炔基探针，证明其在小分子水平可以发生开环反应，并具有优越的稳定性、低细胞毒性。作者在质谱实验中分析了广谱性探针Y6的蛋白底物谱，共鉴定到734个蛋白，选择了其中突出的靶点乳酸脱氢酶 A（LDHA）、粘附调节分子 1（ADRM1）进行了验证。用Y6探针处理细胞，可以导致LDHA及ADRM1下游蛋白水平及修饰信号的变化，与敲低蛋白的表现相似。对接实验表明Y6探针与蛋白质的活性半胱氨酸共价结合，占据活性口袋。说明环丙烷部分不仅修饰关键的半胱氨酸残基，而且还通过共价修饰影响蛋白质功能。
接下来，作者进一步拓展环丙烷衍生物结构的多样性，借助竞争ABPP技术进行共价配体鉴定。他们发现基于环丙烷的片段用作谷胱甘肽S-转移酶omega-1（GSTO1）和含硫氧还蛋白12（TXD12）共价抑制剂，抑制其功能。最后，作者基于已有的胞质酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，把共价弹头改造为环丙烷，使之既能靶向BTK又能靶向GSTO1。
总之，本文作者探究了活化环丙烷作为共价弹头在蛋白质组中进行靶标鉴定的潜力。
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c04695
原文引用：DOI：10.1021/jacs.4c04695
