首先，作者从O6-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶（hAGT）出发，对配体-蛋白复合物进行设计。hAGT是一种DNA修复蛋白，通过将烷基化DNA链上鸟嘌呤O6-位的烷基转移至自身活性中心的半胱氨酸上，来行使DNA修复功能。hAGT一旦烷基化，就会发生构象变化，失活后的hAGT蛋白会被泛素化并随后被蛋白酶体降解。先前，研究人员通过对hAGT进行突变改造，获得了SNAP-tag蛋白，它不与DNA链上的鸟嘌呤进行反应，但与小分子O6-苄基鸟嘌呤（BG）衍生物的亲和力极大地提高。SNAP-tag通常与靶蛋白（POI）融合，以使用基于BG的配体进行标记和纯化。SNAP-tag技术致力于创造稳定的蛋白质复合物，识别用于蛋白质烷基化的BG衍生物，而不会伴随降解。

为了同时实现选择性、有效的烷基化和诱导降解，作者推断hAGT的另一种变体^GEAGT将是测试融合蛋白降解的最佳起点。^GEAGT蛋白保留了SNAP-tag选择性结合BG的能力，同时在与BG结合后不稳定。因此，在设计嵌合分子时，需要一个O6-苄基鸟嘌呤（BG）在一端用于^GEAGT结合，另一端需要一个疏水部分（如金刚烷基），或特定的E3连接酶招募配体（如沙利度胺）（图1a）。用于连接两者之间的接头部分及招募配体的类型需要进一步确定。为此，作者合成了4种配体，包含BG（^GEAGT-recruiting）、金刚烷基或沙利度胺单元（图1b）。