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Angew. Chem. :铜催化多组分不对称自由基芳基化反应2024-10-30
手性芳基取代的结构单元广泛存在于天然产物和药物分子中,并在有机合成领域中扮演多种角色,包括催化剂、配体以及合成子。因此,开发高效实用的催化策略引入手性芳基单元变得十分重要。近年来,过渡金属催化的自由基不对称芳基化反应的研究不断发展,为这类化合物的合成提供了强有力的手段。然而,该领域仍然面临一些挑战,如自由基前体范围受限,自由基受体多为芳基乙烯类底物等。

最近,华中师范大学的肖文精团队开发了一种普适性的铜/手性双噁唑啉不对称催化体系,实现了芳基乙烯与1,3‑烯炔分别和肟碳酸盐、芳基硼酸的三组分不对称自由基芳基化反应。在该催化体系中,芳基和杂芳基硼酸与烯烃底物均表现出了良好的反应活性,能以较好的收率和对映选择性得到一系列手性二芳基化合物。

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在此基础上,他们将该策略扩展至更具挑战性的1,3-烯炔类化合物。由于共轭效应的影响,1.3-烯炔类化合物具有多个反应位点,可通过与碳碳双键或三键的加成偶联反应产生炔烃或联烯分子,反应的化学选择性通常取决于烯炔底物上取代基的类型。当使用末端芳基取代的1,3-烯炔底物时,该反应可以选择性地生成炔丙位芳基化的产物,官能团兼容性总体表现良好。

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如果在1,3-烯炔底物的双键部分引入取代基时,由于位阻的影响,反应过程中产生的烯丙基自由基会发生异构,生成联烯基自由基,继而产生四取代的手性联烯分子。对烯炔底物的考察结果如图所示,当双键上的芳基更换为其他不同取代基的苯环、萘环及杂环,反应均可顺利进行,以中等的收率和出色的对映选择性得到目标产物。而对于底物末端烷基基团的考察,碳链长短的改变并没有对反应造成影响,同时还能兼容末端氯原子及环己基取代的烷基。

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此外,他们通过一系列控制实验对反应过程进行了详细的探究。结果显示,由于配体种类的影响,三个反应体系中自由基的产生速率也各不相同,这导致了三个催化体系对光照的需求不同。对于多组分自由基反应而言,即使单一的铜催化体系可以完成整个催化循环,但引入光照可以产生激发态的催化剂,通过改变催化剂的氧化还原能力来调节自由基的生成速率,从而实现自由基的可控产生。同时,通过调节各个反应步骤之间的互相匹配,可以实现反应的选择性控制。

总的来说,该策略具有良好的官能团兼容性,为多种高价值的手性芳基化产物,包括1,1‑二芳基烷烃、芳基炔以及四取代轴手性联烯的模块化合成提供了有效的方法,从而拓展了不对称自由基芳基化反应的化学空间。

文信息

A General Copper-Box System for the Asymmetric Arylative Functionalization of Benzylic, Propargylic or Allenylic Radicals

Peng-Zi Wang, Zhihan Zhang, Prof. Min Jiang, Prof. Jia-Rong Chen, Prof. Wen-Jing Xiao

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202411469

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