Angew. Chem. ：苄位三级C-H键与CO₂的氧化还原中性羧基化反应

苄位季碳结构作为一类重要的有机分子骨架，广泛存在于各种天然产物和药物分子中，对生物活性分子的性质有着重要影响。目前开发的策略主要集中在利用sp²杂化碳底物的转化，如a,b-不饱和羰基化合物的共轭加成，分子内Heck-多米诺反应和类卡宾的迁移插入。此外，sp³杂化碳亲核试剂与芳基试剂偶联，以及苄位碳-氢键活化官能团化也为构建苄位季碳中心提供了强有力的工具。特别地，苄位季碳羧酸由于季碳中心通常有助于增强药物化学中药物效力、选择性和代谢稳定性，在药物和生物活性分子中具有重要的合成价值。开展碳-氢键（C-H）耦合二氧化碳（CO₂）的化学转化高度体现了原子经济性和环境友好的现代有机合成理念。然而，由于苄位三级C-H键存在较大位阻和固有惰性，其直接羧基化转化面临反应条件苛刻、底物局限等挑战。因此，亟待开发温和条件下苄位三级C-H键与CO₂的直接羧基化转化（图1）。

图1. 苄位季碳的合成

最近，孟庆元课题组报道了一例可见光催化、无需金属和添加剂的苄位三级C-H键与CO₂的氧化还原中性羧基化反应。首先，激发态光催化剂氧化三级胺得到氮邻位的碳自由基，然后与体系溶剂原位分解生成的甲硫醇发生氢原子转移（HAT）产生甲硫基自由基，进一步与底物苄位碳-氢键发生HAT得到的苄位自由基中间体，随之被低价态光催化剂还原成碳负离子，捕捉CO₂，质子化后生成最终羧基化产物（图2）。

图2. 可能的反应机制

通过大量的条件筛选后，作者以1,2,3,5-四(二苯胺基)-4,6-二氰基苯（4DPAIPN）作为光催化剂，N-乙基二环基胺作为外源HAT试剂。研究结果表明该策略具有非常广阔的底物范围和良好的官能团兼容性，适用于各种单取代和双取代底物，以及萘、苯并噻吩、苯并呋喃、N-Boc保护的吲哚等多种芳烃和杂环化合物的转化。特别地，作者利用该策略合成了一些丙酸类非甾体抗炎药，如非诺洛芬、氟比洛芬和萘普生衍生物，并实现了多种重要的药物分子衍生物的羧酸衍生化反应，如吉非罗齐、奥沙普嗪和石胆酸等。作者也尝试了克级规模实验，并以很好的收率得到了合成波那普令的中间体，后续一步简单转化可以高效得到波那普令药物（图3）。

图3. 合成应用

在该工作中，孟庆元课题组首次利用光催化和串联HAT的协同策略实现了苄位三级C-H键与CO₂的直接羧基化。该策略以CO₂作为羧基源，无需金属和添加剂，底物适用范围广，官能团兼容性好，具有很好的应用前景。该研究为开展CO₂向有机化学品的转化提供了一种新的研究思路。

论文信息

Redox-Neutral Carboxylation of Benzylic Tertiary C−H Bonds with Carbon Dioxide

Jun-Li Li, Shan-Shan Zhang, Liang-Liang Jiang, Hao-Yuan Li, Can-Ming Zhu, Pan-Feng Yuan, Zhao Yang, Prof. Dr. Xiu-Long Yang, Prof. Dr. Jian-Ji Zhong, Prof. Dr. Qing-Yuan Meng

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202420852