Angew. Chem. ：聚合物多肽-铂前药纳米粒子：构建高载药率的高效联合化疗递送体系

铂类药物在临床化疗中扮演着重要角色，曾占据一半的化疗药物使用量。然而由于铂类药物的广泛使用，其抗肿瘤活性逐渐降低。通常会将铂类药物与其它药物联合使用以提升抗肿瘤活性。在联合化疗药物递送系统中，常利用各种载体来实现不同亲疏水性药物的共同递送。精确控制药物递送比例同样至关重要，因为这可决定药物之间是协同还是拮抗作用。因此，构建兼具高载药率和明确比例的递送体系，实现联合化疗药物的共同递送具有重要的意义。

图1 乳液界面聚合构筑聚合物多肽-铂前药纳米粒子实现联合化疗示意图

近日，清华大学张希教授团队的徐江飞副研究员与合作者提出，利用抗癌多肽和奥沙利铂前药分别直接作为水相和油相单体参与乳液界面聚合，构筑载药率近100%、动力学稳定性好、抗肿瘤活性高的聚合物多肽-铂前药纳米粒子。研究人员设计合成了带有六个侧链氨基的抗癌多肽作为水相单体，以及修饰两个马来酸酐基团的奥沙利铂前药作为油相单体。通过氨基和马来酸酐基团在乳液界面处发生反应，生成具有酸响应性质的马来酸酰胺键，制备的两亲性聚合物再原位组装构筑了聚合物纳米粒子。马来酸酰胺键在正常生理环境下可保持稳定，因此聚合物纳米粒子对正常细胞表现出较低的毒副作用；而在肿瘤间质酸性环境中该键可以快速水解，使得聚合物解聚，高效释放抗癌多肽和奥沙利铂前药以实现联合化疗。此外抗癌多肽和奥沙利铂前药的比例可以通过调整聚合单体的比例来精确调控，以实现两种药物间更好的协同作用。

图2 聚合物多肽-铂前药纳米粒子在病人来源肿瘤异种移植小鼠模型中的效果

研究发现，聚合物多肽-铂前药纳米粒子在肿瘤酸性环境下（pH 6.5）2小时内可快速释放约60%抗癌多肽和奥沙利铂前药；而在正常生理环境下（pH 7.4）8小时仅能释放约10~20%。奥沙利铂前药随后被肿瘤细胞内高水平的谷胱甘肽还原激活为奥沙利铂并发挥其抗肿瘤活性。此外，抗癌多肽可以通过破坏线粒体阻断铂药外排及DNA自修复过程的供能来源，因此抗癌多肽与铂药可实现较好的协同抗肿瘤效果。基于以上特性，聚合物多肽-铂前药纳米粒子在细胞系分化肿瘤以及病人来源肿瘤异种移植小鼠模型实验中，均呈现出相比抗癌多肽和铂药更高的抗肿瘤活性和更好的生物安全性。

这一利用化疗药物作为单体参与乳液界面聚合，制备高载药率、明确比例的纳米药物递送体系的方法有望拓展于其它更多种类的联合治疗体系，为实现高效低毒的肿瘤治疗提供了新的思路。

论文信息

A Polymeric Nanoparticle to Co-Deliver Mitochondria-Targeting Peptides and Pt(IV) Prodrug: Toward High Loading Efficiency and Combination Efficacy

Jinpeng Yang+, Zhenlin Yang+, Hua Wang, Yincheng Chang, Jiang-Fei Xu*, Xi Zhang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202402291