Angew. Chem. ：智能DNA水凝胶用于黑色素瘤免疫与光动力协同治疗

近期，复旦大学/天津大学仰大勇教授与天津大学姚池教授合作在DNA功能材料提高肿瘤治疗效果方面取得新进展，发展了由多价光动力单元、免疫激活单元和外泌体杀伤单元组成的智能DNA水凝胶，实现了肿瘤免疫治疗和光动力治疗的高效协同。

免疫疗法是一种利用机体免疫系统对抗肿瘤的治疗方法，通过增强和调节抗肿瘤免疫反应来主动攻击和杀死异常细胞。目前，免疫疗法面临免疫激活不足和免疫效力有限等挑战，将免疫疗法与其他疗法相结合有望成为解决这些挑战的有效策略。光动力疗法是一种新兴的非侵入性癌症治疗策略，不仅能直接杀死肿瘤细胞，还能通过释放肿瘤特异性抗原，激活抗原递呈细胞来增强免疫反应。因此，开发一种整合有多价光动力治疗单元的系统来调节免疫环境，有助于实现高效的肿瘤免疫治疗。近年来，DNA功能材料在生物医用领域展现出很好的应用前景，特别是在整合多价功能单元、响应肿瘤微环境可控释放等方面具有突出的优势，非常适用于多元化治疗系统的构建。

图1. 智能DNA水凝胶通过多价功能单元协同高效治疗黑色素瘤。

研究团队开发了一种智能DNA水凝胶，在肿瘤部位响应释放多价功能单元，从而提高免疫疗法的疗效。这种智能DNA水凝胶由两种通过滚环扩增反应合成的超长DNA单链组装而成。其中一条DNA链含有免疫佐剂寡核苷酸（CpG ODN），以及用于装载自然杀伤（NK）细胞外泌体的多聚适配体（AptCD63）；另一条DNA链含有多价鸟嘌呤四联体（G4），用于装载光动力元件。智能DNA水凝胶在体外高效捕获NK细胞来源的外泌体；之后负载用单硬脂酸甘油三酯（TGMS）预包覆HhaI酶形成的纳米颗粒。将智能DNA水凝胶注射到肿瘤部位，肿瘤区域炎症环境中含有的基质金属蛋白酶裂解TGMS的酯键释放出HhaI酶，降解水凝胶并释放出功能单元。NK细胞来源外泌体含有的穿孔素和凋亡相关蛋白发挥抗肿瘤作用。CpG ODN激活抗原递呈细胞发挥免疫疗效。在660纳米激光照射下，级联光动力过程启动，直接杀伤肿瘤细胞。杀伤过程产生的细胞碎片作为免疫抗原，进一步增强免疫疗效。在小鼠黑色素瘤原位模型中，智能DNA水凝胶显著抑制了肿瘤的生长，抑制率高达 91.2%。

论文信息

A Smart DNA Hydrogel Enables Synergistic Immunotherapy and Photodynamic Therapy of Melanoma

Sen Yang, Junlin Wu, Zhongyu Wang, Yu Cheng, Rui Zhang, Prof. Chi Yao, Prof. Dayong Yang

博士生杨森和硕士生武俊琳为共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金等资助支持。

仰大勇教授课题组以生物大分子DNA为研究主线，聚焦DNA生物功能材料化学组装，探究生命系统运行机制，探索重大疾病的诊断治疗新途径。

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Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202319073