Angew. Chem. ：基于双重点击化学模块化构建化合物库和抗菌药物发现

化合物库是创新药物开发的重要源泉。传统的建库方法通常需要逐一合成化合物，这一过程耗时耗力且效率较低。因此，迫切需要发展高通量的合成方法，以快速构建大规模的化合物库，从而提高药物筛选和新药发现的效率。点击化学是由著名化学家Sharpless教授等提出的一种革命性合成理念，其核心思想是通过一系列可靠的、模块化的化学反应对分子砌块进行高效链接，从而快速构建结构多样的功能分子实体。点击化学为构建高质量的化合物库的提供了强有力的方法和工具。然而，如何从最简单易得的原料出发，通过新型点击化学反应来高效构建兼具多样性和类药性的化合物库，仍然是该领域面临的重要科学问题。

图1. 研究背景

近日，中山大学药学院翁江、上海交通大学董佳家和江西科技师范大学熊艳师合作报道了一种基于双重点击化学策略来模块化构建化合物库的新方法。该方法以高活性的氟磺酰异氰酸酯（FSO₂NCO，FSI）作为双亲电型试剂（前期工作见Dong et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21195–21199），实现了与最广泛易得的羧酸和胺类砌块的酰胺化/SuFEx顺序链接。这两步反应均在简单实用的条件下进行，多数底物能接近定量地转化，以优异的产率分别获得了N-酰基磺酰氟(RCONHSO₂F)和N-酰基磺酰胺(RCONHSO₂NR’R”)类化合物。

图2. 酰胺化/SuFEx序列反应

受此鼓舞，作者还在96微孔板（低至10微摩尔级）上进行了连续的点击反应，也同样展现出极佳的反应收率和高度的反应可预测性：第一步选取的50个羧酸底物有42个的转化率高达90%；第二步选择了具有代表性的13种RCONHSO₂F与24种胺进行正交的SuFEx反应，312个反应中有280个的转化率高于90%，有302个反应的转化率高于80%，且97%以上产物为新化合物。可以预期，当选用更多的羧酸和胺类砌块为原料，有望在更高的数量级上极大地拓展化学空间。

图3. 双重点击化学构建化合物库（96孔板中）

在此基础上，作者对所得化合物库进行了抗菌活性筛选，部分化合物对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在内的多种耐药菌显现出很高的抗菌活性，MIC达6.25 μg/mL。一些化合物也对大肠杆菌，肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌表现出了一定的抑制活性。作者还对化合物的抗菌作用机制和毒性进行了初步探讨。

图4. 抗菌活性和机制研究

在该工作中，翁江团队发展了以氟磺酰异氰酸酯为枢纽，与来源广泛的羧酸和胺的连续点击化学反应，实现了在反应瓶和微孔板上高效和模块化地构建了磺酰胺类化合物库，并进行了抗菌活性筛选和作用机制研究。该研究为化合物库的高通量合成和筛选提供了工作基础和重要参考。该论文第一作者为中山大学硕士生王胜财和中山大学/江西科技师范大学联合培养的硕士生周翔，生测部分由江西科技师范大学硕士生张春艳完成，通讯作者为中山大学药学院翁江副教授、上海交通大学董佳家教授和江西科技师范大学熊艳师博士。上述研究工作得到了抗感染新药研发全国重点实验室以及中山大学药学院大力支持。

论文信息

Enabling Modular Click Chemistry Library through Sequential Ligations of Carboxylic Acids and Amines

Sheng-Cai Wang, Xiang Zhou, Ying-Xian Li, Chun-Yan Zhang, Zi-Yan Zhang, Yan-Shi Xiong, Gui Lu, Jiajia Dong，Jiang Weng.

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202410699