Angew. Chem. ：基于亚甲基联苯醌中间体的不对称1,12-加成反应

亚甲基醌是一种广泛存在于生物活性分子中的结构单元，也是一类合成许多天然产物的关键中间体。由于反应活性高，亚甲基醌很容易与亲核试剂发生反应。特别是，对亚甲基位置进攻将触发其强烈的重芳构化，使之很方便地合成带有各种苄位取代基的苯酚衍生物。通过邻亚甲基醌（o-QMs）或对亚甲基醌（p-QMs）的不对称共轭加成反应可以高效实现α-官能团化醇的立体选择性亲电烷基化反应，为构建复杂手性分子提供了新策略（图1A）。相对而言，亚甲基和羰基镶嵌在不同芳环的亚甲基醌中间体的不对称反应报道非常少，目前仅有8-亚甲基-2-萘醌（2-Nap-Q-8-Ms）和6-亚甲基-2-萘醌（2-Nap-Q-6-Ms）两例（图1B）。主要原因在于：1）亚甲基和羰基镶嵌在不同芳环的亚甲基醌中间体不容易形成；2）随着亚甲基和碳基之间距离的增加，控制反应区域选择性和立体选择性的难度大幅度增加。

图 1 基于亚甲基醌中间体的不对称加成反应

在前期工作基础上，青岛大学李文军、南方科技大学李鹏飞和余沛源合作发展了一种基于亚甲基联苯醌（4,4′-BQMs）中间体的1,12-共轭加成，实现了4-(4′-羟基苯基)苄醇的不对称亲电烷基化反应（图2）。

图 2 基于亚甲基联苯醌中间体的不对称加成反应

作者通过手性磷酸的筛选、反应参数的优化确定了最佳反应条件，并在最优条件下对4-(4′-羟基苯基)苄醇和吲哚-2-羧酸酯两类底物的适用范围进行了考察。结果表明，反应对于带有不同类型、不同位置取代基的4-(4′-羟基苯基)苄醇和吲哚-2-羧酸酯都能得到良好的收率和立体选择性。同时，作者还采用密度泛函理论（DFT）对反应的设计和反应机理进行了解释和说明。结合控制实验表明反应的控速步骤涉及到亚甲基联苯醌中间体、催化剂和吲哚-2-羧酸酯；而立体选择性起源于亲核试剂对亚甲基联苯醌中间体的1,12-加成，并且是手性磷酸以新的氢键模式控制亲核试剂对亚甲基联苯醌中间体的加成反应。

论文信息

Organocatalytic Enantioselective 1,12-Addition of Alkynyl Biphenyl Quinone Methides Formed In Situ

Xing Wang+, Boming Shen+, Meiwen Liu+, Ziyang Wang, Chang Liu, Pengfei Li,* Peiyuan Yu,* and Wenjun Li*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202400143