Angew. Chem. ：切换双环丁烷(3+2)和(4+3)环加成反应模式发散合成氧化吲哚螺环与硫杂桥环

化合物库的筛选是药物发现的一条重要途径。提高化合物库中分子骨架的多样性可提升命中靶标的概率。氧化吲哚螺环和吲哚并硫杂环类骨架广泛存在于天然产物和药物分子中（图1A）。因此，发展发散合成策略实现该类骨架的多样性合成具有重要研究意义。另一方面，最近20多年的等排置换研发表明：创制三维结构的双环[n.1.1]烷烃骨架用其对平面的芳烃进行等排置换可提高药物的药代动力学性能，并可突破专利壁垒开发新药。这激发了合成化学家们对双环丁烷（BCB）环加成化学的研究热情。这是因为BCB环加成反应可以原子经济地构筑双环[n.1.1]烷烃骨架。迄今BCB参与的(3+1)、(3+2)和(3+3)环加成反应都被广泛地实现（图1B）。2023年，Glorius在《Science》上则报道了首例BCB的(5+3)环加成反应（图1D）。尽管药物化学家Grygorenko的研究表明双环[4.1.1]辛烷骨架 (BCOs)可以作为取代苯环的潜在生物电子等排体，然而利用BCB的（4+3）环加成反应来催化合成BCO却未见报道。

图1

此外，虽然已有多种策略实现BCB与烯烃（3+2）环加成反应合成双环[2.1.1]己烷，但是烯烃的底物范围主要局限于端烯和环内烯烃，对于BCB与大位阻的三取代烯烃的环加成反应则鲜有报道。例如，在路易斯酸催化下著名化学家Studer发现只有使用高活性的乙烯酮才可实现BCB的（3+2）环加成反应（图1C）。

湖南大学冯见君教授课题组长期从事张力环的环加成反应研究。近日，该课题组报道了路易斯酸催化的双环丁烷与3-亚苄基吲哚啉-2-硫酮衍生物的发散（3+n）环加成反应（图2）。

图2

在Zn(OTf)₂催化下一系列BCB酮底物可以与3-亚苄基吲哚啉-2-硫酮发生(4+3)反应制备吲哚并硫杂BCO骨架分子；在Sc(OTf)₃催化下，BCB酯或酮底物则选择性地与3-亚苄基吲哚啉-2-硫酮中的三取代烯烃优先发生(3+2)环加成反应构筑新颖的含桥环单元的氧化吲哚螺环骨架。上述反应底物普适性广，反应条件温和，放大实验和产物衍生化阐释了反应的实用性。作者还通过利用上述方法合成治疗家族性高胆固醇血症的降脂药物Lomitapide的桥环类似物，进一步说明了该方法学在药物研发中的潜在应用价值（图3）。与南京大学王国强教授DFT计算合作，作者提出了涉及协同开环过程的（4+3）反应机制，并解释了(3+2)反应中的非对映选择性源自于BCB开环后的两性离子中间体与E-式烯烃协同环化过程（图4）。

图3

图4

总之，冯见君教授课题组开发了路易斯酸催化体系实现了双环丁烷的首例(4+3)环加成反应，并通过催化剂和BCB底物的调控实现了(4+3)至(3+2)环加成反应的可控切换。进一步拓展了双环[n.1.1]烷烃骨架的化学空间。

论文信息

Switching between the [2π+2σ] and Hetero-[4π+2σ] Cycloaddition Reactivity of Bicyclobutanes with Lewis Acid Catalysts Enables the Synthesis of Spirocycles and Bridged Heterocycles

Ji-Jie Wang, Lei Tang, Yuanjiu Xiao, Dr. Wen-Biao Wu, Prof. Dr. Guoqiang Wang, Prof. Dr. Jian-Jun Feng

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202405222