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Angew. Chem.:兼备轴手和磷手性化合物的合成2024-12-11
含磷化合物在化学合成、医药、农药等领域具有非常广泛的应用价值,其中手性磷化合物作为常用的配体,在不对称催化领域占据着不可或缺地位。目前,轴手性和磷手性的配体在不对催化领域均有着广泛的应用,而兼备轴手性和磷手性的配体发展却相对比较缓慢。

近年来,常用的合成兼备轴手性和磷手性策略包括去对称化、不对称氢膦(酰)化及选择性C-P键断裂等。然而涉及三价磷底物或产物的过渡金属催化反应仍然面临着很大的挑战,因为常用三价磷原料和产物对空气敏感,易挥发,毒性大,不易操控。此外,由于磷具有较强的配位性,在体系中存在与手性配体的竞争配位,从而产生不利的自催化或催化剂毒化,极大的降低了反应的效率。目前,常用的解决策略包括加入辅助配体占据金属空轨道、使用多齿配体增强配位性以及使用大位阻的二级膦氢弱化原料对催化剂的毒化等,但同时合成兼具磷手性和轴手性的化合物仍面临较大挑战。

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基于此,张清伟课题组首先尝试了镍催化体系下C-P交叉偶联反应。然而,系统的筛选表明镍催化体系并不能有效的控制产物的轴手性和磷手性。在尝试铑、铱、铜等催化体系后,作者发现铜催化体系表现出较好的反应性,且对映选择性在使用强配位的NHC配体时得到了明显的提高。此外,非手性双膦配体作为辅助配体的加入,进一步提高了反应的对映选择性和非对映选择性。在最优的反应条件下,作者对底物的普适性加以验证,并进行了底物拓展。

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为了扩展该反应的应用,作者进行了一系列的衍生化合成,包括产物硫化、过渡金属络合、以及产物修饰等。该反应的机理可能是亲核取代机理,其中[Cu]-P配合物III具有较强的亲核性,在体系中可以快速地与杂芳氯代物1发生亲核取代反应,生成目标产物。DPPE作为辅助配体可以有效提高反应的对映选择性。

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总结:张清伟课题组实现了氮杂卡宾促进的铜催化的不对称亲核取代反应合成兼备轴手性和膦手性的化合物。该化合物具有较好的配位性和反应活性,可用于合成金属络合物,还可以通过 SNAr 反应进行衍生化合成以及对药物分子的末期修饰,进而增加药物分子的潜在应用价值。Gaunt,殷亮、杨文强、苏波等课题组在铜催化的磷手性构筑方面做出了非常出色的工作,给我们的工作带来了有益的启发。

文信息

N-Heterocyclic Carbene Enabled Copper Catalyzed Asymmetric Synthesis of Pyrimidinyl Phosphine with both Axial and P-Stereogenicity

Ranran Cui, Yuxiang Zhang, Zhuo Huang, Liyan Yuwen, Yuming Xu, Prof. Qing-Wei Zhang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202412064

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