Angew. Chem. ：低免疫原性的器官靶向型脂质纳米颗粒的开发及其在肺纤维化中的应用

近年来，脂质纳米颗粒（LNPs）介导的RNA疗法在治疗遗传性疾病、癌症、病毒感染和代谢性疾病等多种疾病方面展示出优异的治疗效果。为了进一步提高基于RNA的基因疗法的疗效，实现精准的个性化治疗，多种器官靶向型LNPs被开发出来，包括肺部、脾脏、胎盘和骨骼。然而，这些LNPs本身的强免疫原性带来了诸多副作用，包括与炎症有关的症状（疼痛、肿胀、发热、疲劳）和过敏反应的发生，限制了其在临床上的进一步应用。为了解决这一问题，清华大学化学系喻国灿团队开发了一种新型RNA递送载体，能够大大降低LNP的免疫原性，并且通过进行脂质组分的调整，这种新型递送载体可以实现精准的肝脏、脾脏及肺部的靶向，显著提高肺纤维化的疗效。

地塞米松作为广谱的抗炎和抗过敏药物，其结构和传统LNPs中的胆固醇相似，这使其成为解决LNPs免疫原性问题、提高递送载体生物相容性的理想药物。通过将地塞米松与脂质进行超分子共组装，研究团队成功构建了低免疫原性的dLNPs。体内实验结果表明，与传统LNPs相比，dLNPs显著减少了发热、炎症、过敏和组织损伤等不良反应的发生。

研究团队利用低免疫原性肺部靶向的dLNPs递送RUNX1 siRNA，实现了在肺纤维化中的高效治疗，这归功于其精准的器官靶向能力和地塞米松自身的抗纤维化特性，展现出药物治疗和基因疗法的在肺纤维化治疗中的协同优势。

在这项研究中，作者开发了一种新型的低免疫原性基因递送载体——dLNPs。在保持原有的器官选择性靶向能力的同时，dLNPs避免了传统 LNPs 所引起的发热、炎症、过敏和组织损伤等不良反应。该研究建立了安全且通用的核酸递送系统并展示了其在基因治疗中的广阔的临床应用前景。

论文信息

Development of Organ Targeting Lipid Nanoparticles with Low Immunogenicity and Their Application in the Treatment of Pulmonary Fibrosis

Meiqi Cheng, Dr. Xinyang Yu, Dr. Shaolong Qi, Kai Yang, Meixin Lu, Fangfang Cao, Prof. Dr. Guocan Yu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202407398