Angew. Chem. : 镍/氢键协同活化的联烯丙醇的不对称烯丙基胺化反应

胺类化合物是很多药物和生物活性分子的重要组成部分，发展新型高效的碳氮键形成方法一直是合成方法学研究的重点。过渡金属催化的烯丙基胺化反应由于能较好地控制区域和立体选择性，常被用于精确地构建C(sp³)–N键。因脂肪胺具有较强的路易斯碱性导致其常常与过渡金属配位，从而使催化剂中毒，抑制反应的发生，所以脂肪胺参与的过渡金属催化的不对称烯丙基胺化报道得较少。过渡金属催化的烯丙基取代反应和联烯丙基取代反应在原理上具有较高的相似度，但由于过渡金属与联烯丙基底物发生氧化加成反应后形成的η³-联烯丙基金属中间体的活性相对较低，联烯丙基取代反应往往更具挑战性。

镍配合物可以高效地催化烯丙基取代反应，由于其具有较低的电负性，可以在较温和的条件下实现烯丙醇参与的烯丙基取代反应，但尽管如此，镍催化的联烯丙基取代反应却几乎没有报道。

近日，中国科学技术大学龚流柱团队通过镍与氢键协同活化，实现了联烯丙醇的不对称胺化反应。含有多种取代基或官能团的联烯丙醇都可以在温和的条件下高对映选择性地转化为联烯丙胺化合物。

在最优条件下，作者分别对胺和联烯丙醇底物的适用范围进行了考察。结果表明，大部分的脂肪胺、芳基仲胺以及含有各种官能团或取代基的联烯丙醇均可顺利地参与反应并以高对映选择性得到联烯丙胺化合物。此外，该方法可以顺利地对各种药物分子或其片段进行后期修饰，得到一系列手性联烯丙基修饰的药物分子。

最后，作者通过一系列的机理实验以及DFT计算来研究反应的机理和对映选择性控制的原因。联烯丙醇底物首先和手性镍配合物配位，随后甲醇通过氢键与联烯丙醇的羟基作用从而活化羟基，然后发生氧化加成得到η¹-二烯基镍中间体。随后胺通过外球方式进攻由η¹-二烯基镍中间体异构化形成的η³-联烯丙基镍中间体。由于配体叔丁基位阻的影响，在形成(R)-过渡态时，其能量较(S)-高，因此生成(S)-构型的产物在能量上更为有利，而能量更高的(R)-η³-联烯丙基镍中间体则可逆地回到η¹-二烯基镍中间体再转化为(S)-η³-联烯丙基镍中间体从而实现动态动力学不对称转化。

基于甲醇与醇羟基的氢键作用，龚流柱团队实现了首例镍催化的联烯丙醇的不对称烯丙基胺化反应，高效和高选择性地产生手性联烯丙胺。镍/氢键协同活化策略为发展新型催化剂体系和新的不对称偶联反应提供了新思路。

论文信息

Nickel-Catalyzed Enantioconvergent Allenylic Amination of Allenols Activated by Hydrogen-Bonding Interaction with Methanol

Wen-Qian Zhang, Zihan Lin, Danxing Wu, Yuhao Wang, Prof. Hajime Hirao, Prof. Liu-Zhu Gong

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202410743