Angew. Chem. :羧酸的不对称C(sp3)-H键活化反应中手性环钯中间体的研究

不对称碳氢键官能团化反应因其能够高效合成手性分子而备受关注。其中，配体控制的钯催化对映选择性烷基碳氢键官能团化反应在过去十余年中快速发展，化学家们使用N-单保护氨基酸（MPAA）、N-单保护氨基乙基噁唑啉（APAO）、手性磷酸等手性配体，实现了一系列底物的不对称导向碳氢键直接官能化反应。在这类反应中，以关键环钯中间体的生成为节点，可以将反应进程分为碳氢键活化生成环钯中间体和环钯中间体官能团化两个阶段。这一机制中的两个科学问题引起了人们的兴趣：（1）反应的对映选择性是在哪一个阶段决定的？（2）配体在反应的两个阶段中各扮演什么角色？虽然之前的很多研究通过对比实验和DFT计算等手段探索这两个问题，但和反应关键中间体相关的直接实验证据仍然缺乏。

近年来，焦雷课题组设计开发了亚砜-羟基吡啶（SOHP）配体用于促进钯催化的C(sp²)-H和C(sp³)-H活化反应，实现了三级脂肪酰胺和一级脂肪胺的对映选择性官能团化反应。近期，该课题组在研究Pd/手性SOHP配体催化的羧酸β-碳氢键对映选择性芳基化反应时，首次分离到底物和SOHP配体在Pd作用下共同形成的具有配体诱导手性的环钯中间体。对这类中间体的结构表征和当量反应转化研究为上述机理问题提供了直接的实验证据。

焦雷课题组在研究中发现，手性SOHP配体可以促进钯催化的羧酸底物与芳基碘代物的β-芳基化反应，获得中等程度的对映选择性。虽然这类配体在对映选择性控制上并不令人满意，但其在随后的研究中显示出了独特的价值。作者发现，将相同的羧酸底物与Pd(II)和手性SOHP配体在Ag₂O存在下反应，可以分离得到结构明确的手性环钯中间体。有趣的是，所获得手性环钯络合物的dr值与相应催化反应产物的er值在误差范围内一致，说明SOHP配体促进的C-H键钯化过程决定了反应的立体选择性。以所获得的手性环钯中间体作为起始物进行当量的芳基化反应，发现最终芳基化反应产物的立体中心构型不变，er值与环钯络合物的dr值保持一致，表明环钯中间体的官能化步骤是一个立体保持的过程。

作者通过配体交换实验研究了手性配体在环钯中间体官能化步骤中的作用。将手性环钯中间体Int-2与过量的消旋SOHP配体在室温下进行反应，环钯中间体中原有的配体大部分被交换下来，生成了带有不同SOHP配体的环钯中间体混合物（Int-2 + Int-3）。将这一混合物投入当量芳基化反应，所得最终芳基化产物的er值仍然与原来Int-2的dr值一致。若将手性环钯中间体Int-2中的SOHP配体交换为非手性的联吡啶配体，可以获得对映异构的环钯中间体Int-4，它发生当量芳基化反应之后产物的er值也与原来Int-2的dr值保持一致。这些结果清晰表明，催化反应的对映选择性由不可逆的碳氢活化步骤决定，而且这一步所形成的立体选择性在官能化步骤中得以保持，配体对官能化过程没有显著的影响。这一结论也得到了其他辅助实验和DFT计算的支持。

在这项工作中，作者以钯/SOHP催化下羧酸的β-碳氢键对映选择性芳基化反应为研究对象，获得了具有配体诱导手性的关键环钯中间体。通过对这些中间体的金属有机化学研究阐明了反应的立体化学过程和配体效应，加深了对这类反应的机理认知。

论文信息

Unveiling the Mechanistic Role of Chiral Palladacycles in Pd(II)-Catalyzed Enantioselective C(sp³)−H Functionalization

Chen-Hui Yuan, Xiao-Xia Wang, Keyun Huang, Prof. Lei Jiao

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202405062