Angew. Chem.: 双环丁烷与二氮杂环丙烷的交叉二聚扩环反应

氮杂环在药物活性分子中普遍存在，发展新方法实现对其高效合成一直都是有机合成方法学研究的重心。例如，在南开大学赵东兵教授等人的发展下，利用两个张力环通过σ-键复分解反应交叉二聚扩环成为构建环系分子的重要手段。但是目前利用这一策略构建桥环骨架，特别是对映体富集的环状化合物十分罕见（图1a）。最近，双环丁烷（BCB）参与的环加成反应已经逐渐成为合成双环[n.1.1]烷烃类桥环分子的重要手段（图1b），并在苯环、吡啶环等芳烃的生物电子等排体设计合成中具有重要应用价值。例如，利用BCB与环丙烷的交叉二聚扩环就可以实现间位取代苯环的生物电子等排体—双环[3.1.1]庚烷（BCHeps）的原子经济合成。然而利用类似的策略来实现吡啶环的潜在生物电子等排体—氮杂-双环[3.1.1]庚烷（aza-BCHeps）合成研究则严重滞后（图1c）。

湖南大学冯见君教授课题组聚焦BCB的环加成反应及其在芳烃生物电子等排体设计合成应用研究。今年，该课题组发展了首例钯催化的双环丁烷与烯基环氧的交叉二聚扩环反应构建氧杂-双环[3.1.1]庚烷（图1d）。基于此，最近，该课题组进一步发展了路易斯酸催化的BCB与二氮杂环丙烷的交叉二聚扩环反应，成功制备了一系列光学纯的aza-BCHeps衍生物（图1e）。该工作存在以下挑战：如何在（1）控制二氮杂环丙烷的自聚；（2）二氮杂环丙烷的C-N键与N-N键断裂的区域选择性；（3）BCB与二氮杂环丙烷开环化学选择性的情况下，实现BCB与二氮杂环丙烷的C-C键和C-N键对映选择性复分解反应？

图1

通过大量实验研究，作者发现在Sc(OTf)₃催化下，一系列BCB底物能与二氮杂环丙烷发生（3+3）环加成反应，产率高达98%，表现出良好的官能团兼容性以及底物普适性（图2）。此外，作者合成了含咪唑基团的酰基BCB底物，使用Zn/PyIPI催化体系，实现了首例Lewis酸催化BCB参与的不对称交叉二聚扩环反应，产率高达98%，对映选择性可达96% ee。

图2

反应容易放大至1.0 mmol 以及多达八个的产物衍生化转化体现出该方法学在拓展aza-BCHeps衍生物分子空间的潜力（图3）。

图3

通过一系列控制实验，作者提出了该反应的可能机理（图4）：Sc(OTf)₃活化BCB形成中间体Int-I。同时，在Sc(OTf)₃催化下，二氮杂环丙烷2及其二聚体14均可以产生亚甲胺亚胺中间体Int-II。随后，Int-II与BCB发生协同亲核加成/开环过程得到两性离子中间体Int-III。最终，Int-III经过环化，得到交叉二聚产物3。

图4

总之，冯见君教授课题组报道了利用路易斯酸催化策略实现了双环丁烷与二氮杂环丙烷的选择性交叉二聚扩环反应为aza-BCHeps衍生物的制备提供了全新的方法。并发展了相应的不对称催化反应丰富了手性的双环[n.1.1]烷烃的化学空间。

论文信息

Ring Expansion toward Fused Diazabicyclo[3.1.1]heptanes through Lewis Acid Catalyzed Highly Selective C−C/C−N Bond Cross-Exchange Reaction between Bicyclobutanes and Diaziridines

Heng-Xian He, Feng Wu, Xu Zhang, Prof. Dr. Jian-Jun Feng

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202416741