Davis、Koh及其同事最近提出了使用光催化技术来开发一种“加帽和糖基化”的方法，用于天然糖的位点和立体选择性C-糖基化。在未受保护的碳水化合物的合成操作中使用光催化直接对原位形成的硫代糖苷进行自由基官能改造，该方法可以绕过对保护基团的需求，克服了传统化学的局限性。这种方法对于合成复杂的糖链和进行蛋白质的翻译后修饰具有重要意义，对于生物医学研究和新药开发等领域具有潜在的应用价值。
在各种方法中，使用氢原子转移（HAT）试剂与选择性活化C-H键的分子识别基团结合来修饰C2、C3和C4位点的碳水化合物的光催化策略，因其无需保护基的性质脱颖而出（Scheme 1a）。众所周知，尽管受限于被保护的的糖基部分以及苛刻的条件或试剂，但是硫代糖苷仍是C-糖基化的关键中间体。最近，硫代糖苷类被报道为光化学C-糖基化方法的可行中间体（Scheme 1b）。在2022年，Koh及其同事报道了糖基砜与SOMOphiles 通过杂芳基糖基砜、Hantzsh酯和乙酸铯之间形成电子供体-受体复合物（EDA）而偶联。该方法由钮大文等人改进，其使用催化量的钌光催化剂和未保护的糖基亚磺酸酯在蓝色LED照射下反应，使得反应可以在水相中进行。上述方法都可以高选择性产生α-异构体，这可能归因于α-异构体糖基自由基及其过渡态的能量较低。在种类繁多的SOMOphiles之中，钮大文课题组利用已知的双重光/镍催化将烯丙基糖基砜偶联到芳基卤化物上。在这种情况下，由于C2-OH基团与连接的镍金属的相互作用，立体选择性向更罕见的β-异构体移动。
这些报道的合成途径需要从受保护的糖基或聚糖部分预先合成硫代糖苷。天然糖的位点和立体选择性修饰是糖化学研究的最终目标。但是，其在效率、选择性和生物相容性方面仍然具有挑战性。Shoda的研究小组已经报道了对未保护糖的异端直接活化，即由糖基二硫代氨基甲酸酯和2,2’-偶氮二异丁腈（AIBN）产生的糖苷自由基发生自由基Giese型加成反应（Scheme 2）。这类似于生物中的S-糖苷化，即糖苷转移酶在生物体内选择性地生成S-糖苷键。此外，Davis、Koh及其同事最近报道了从糖原位生产硫代糖苷，然后进行脱硫光氧化还原C-C偶联方案（Scheme 2）。
此外，利用D-葡萄糖衍生的β-硫代糖苷和D-麦芽糖衍生的α-硫代糖苷可以生成相应的α-C-糖苷。这表明反应的立体选择性与天然糖和硫代糖苷中间体的构型完全无关。根据观察到的选择性，DMC活化途径遵循先前报道的机制，可能涉及两种途径：通过硫醇进行立体反转的亲核取代或邻近OH基团分子内的亲核进攻形成1,2-脱水物后再通过硫醇开环（Scheme 3）。在可见光照射下，以Hantzsch酯为还原剂，DABCO和DMSO为催化剂，巯基供体与丙烯酸酯反应，得到了高产率和高立体选择性的C-糖基化产物。与Shoda的类似方案相比，光氧化还原生成糖苷自由基的效率更高，同时减少了副产物的产生（如1,5-脱水葡萄糖醇）。
加帽后的无痕活化的机制类似于先前报道的光诱导EDA依赖的脱硫裂解，随后与适当的SOMOphile偶联。“加帽和糖基化” 机制的一个优势是可以一锅法合成，不需要分离硫代糖苷中间体，这大大简化了反应流程，提高了合成效率。通过紫外-可见光光谱研究证明了涉及溶液中的硫代糖苷、DABCO和Hanztsch酯的假定EDA复合物的形成。该复合物可以吸收可见光并引发光诱导电子转移（PET）。PET的发生导致四氟吡啶部分发生脱硫断裂，生成糖苷自由基和2,3,5,6四氟吡啶-4-硫醇。由于糖苷基团与适当的SOMOphile的偶联具有立体选择性，且偏好轴向面选择性，这意味着反应的立体选择性可以独立于S-糖苷供体的C1立体化学（Scheme 4），从而为合成α-C-糖苷提供了灵活性。
该反应展示了对多种天然糖的良好适应性，能够有效合成多种单糖、双糖和三糖，且产率和立体选择性均较高，这为不同糖类的合成提供了便利。SOMOphile兼容范围同样良好，耐受不同复杂性的α,β-不饱和羰基化合物，这一特性被扩展到硒糖苷和硫糖苷的制备（Scheme 5）。通过糖苷自由基的不同耦联方式（如卤烯偶联和Minisci类型偶联），C(sp²)-糖苷化也成为可能。将该方法扩展到O-糖苷的制备，虽然产率适中，但选择性却令人惊讶地偏向β-异构体。该方法经过调整，以适应类似生理条件，并应用于不同大小和折叠形式脱氢丙氨酸（Dha）标记蛋白的C-糖基化。推测该反应的立体选择性与小分子糖基化相似，并且在大多数实施例中观察到这些合成翻译后的糖基化具有很高的位点特异性，只有少量的副产物（约5%）显示出两个糖苷单元的添加。
文章作者：WXL
原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202414424
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