分享一篇发表在ACS Cent. Sci.上的文章，本文的通讯作者是来自浙江大学医学院的丁文龙教授，他主要研究化学生物学、合成生物学技术。以及浙江大学生命科学研究院的林世贤教授，他主要研究翻译过程。在这篇文章中，作者开发了计算辅助的非天然氨基酸插入策略。
具有特定功能的非天然氨基酸是研究生物过程、开发药物的宝贵工具，利用正交的氨酰tRNA合成酶/tRNA对可以将这些非天然氨基酸位点特异性地插入目标蛋白质中。目前，已经开发了三百多个非天然氨基酸，它们独特的物理、化学和生物功能帮助推进了重要的基础和应用研究。但是现有的非天然氨基酸的开发策略非常耗时，并且酶识别非天然氨基酸底物的成功率低。因此，本文作者希望通过计算手段评估所设计的非天然氨基酸的识别潜力，从而弥补这一不足。
作者系统分析了哺乳动物细胞中四种广泛使用的正交氨酰tRNA合成酶/tRNA对的已报道的非天然氨基酸底物，通过对化学性质的分析、建模，他们开发了一个非天然氨基酸虚筛系统，从而确定对候选非天然氨基酸的识别潜力。具体而言，他们根据预期的氨酰tRNA合成酶的内在化学性质假设非天然氨基酸的胞内浓度应达到mM级别，才能被氨酰tRNA合成酶识别。此外，预期合适的非天然氨基酸应该与氨酰tRNA合成酶有中等的结合能力。据此，作者对所有已知的非天然氨基酸进行建模，设置了透膜性、与酶的结合力等关键参数，建立了一个虚拟筛选非天然氨基酸的平台。
作者利用该工具设计了新型的Lys和Phe非天然氨基酸，插入到蛋白质中用于下游的应用。其中Phe的富电子衍生物的插入可以增强组蛋白甲基化及其Reader之间的阳离子-π相互作用。有望进一步开发更强的组蛋白甲基化super-reader。
总之，本文开发了一种针对非天然氨基酸的虚筛策略，可以高效、经济、省时省力地插入不同功能的非天然氨基酸。
