三烷基胺中N-甲基的选择性C-H活化反应

Joshua P. Barham, Matthew P. John, and John A. Murphy

10. Am.Chem. Soc.,DOI: 10.1021/jacs.6b09690

叔胺中N-CH₃的位置选择性C-H活化是药物化学中非常重要的一类反应，其往往涉及到药物活性的转变。例如，羟吗啡酮（一种类鸦片兴奋剂，如图1A所示）中N-CH₃转变为环丙基甲基后，其药理活性完全改变，成为临床非常有用的麻醉拮抗剂环丙甲羟二羟吗啡酮。

N-CH₃官能团化反应主要经过两步：第一步为N-脱甲基化反应，第二步为N的烷基化反应，如图1B所示。而这些反应需要多步骤，并具有潜在副反应多和毒性强或贵的化学试剂的缺点。尽管经过努力，开发了一些温和的反应条件，比如铁催化N-氧化三烷基胺的脱甲基化反应，除了需要N氧化和烷基化反应外，选择性依旧不尽人意。因此，开发三烷基胺中N-CH₃的直接高效的官能团化方法迫在眉睫。

最近，Murphy等人研究报道了一步法活化三烷基胺中N-CH₃的C-H的方法，选择性远远高于N-CH₂R和N-CHR₂中的C-H键，如图1C所示。他们是通过三芳基铵盐氧化DABCO得到阳离子自由基DABCO^·+，进一步高选择性活化N-CH₃的C-H键。可以预见，该方法在药物化学后期的药物分子修饰及药物分子结构与活性的关系研究等方面具有非常重大的潜在价值。

图1，三烷基胺中N-CH₃的C-H键活化