“CRISPR/Cas9”靶向人类造血干细胞的β-球蛋白基因

Daniel P. Dever, Rasmus O. Bak, Andreas Reinisch, Joab Camarena, Gabriel Washington, Carmencita E. Nicolas, Mara Pavel-Dinu, Nivi Saxena, Alec B. Wilkens, Sruthi Mantri, Nobuko Uchida, Ayal Hendel, Anupama Narla, Ravindra Majeti, Kenneth I. Weinberg and Matthew H. Porteus

Nature, DOI: 10.1038/nature20134

β-血红蛋白病（如镰状细胞病和β-地中海贫血等）是由在β-珠蛋白（HBB）基因突变引起的，影响了全球数百万人的机体健康。来自患者自体的造血干细胞经体外基因校正后通过自体移植的方式可以治疗β-血红蛋白病。来自斯坦福大学的Dever和Bak团队利用结合Cas9的同源捐赠者核糖核蛋白和腺相关病毒载体通过CRISPR/Cas9基因编辑系统实现体外造血干细胞的HBB基因的同源重组。值得注意的是，我们还设计了一个人口富集模型，纯化造血干细胞和祖细胞靶向整合超过90%。研究还发现，使用患者自体的干细胞和祖细胞通过有效校正引起镰状细胞病的Glu6Val突变后分化为红细胞，可以正常表达为成人β-球蛋白（HbA）信使RNA，从而印证了编辑的HBB基因完整的转录调控。总的来说，这些临床前研究成果勾勒出一个在HBB位点进行同源重组靶向造血干细胞的CRISPR策略将有可能推进下一代β-血红蛋白的疗法的快速发展。