近年来，开发高效的不对称催化方法来合成具有光学活性的非天然α,α-二取代α-氨基酸已成为合成化学的热点。这类化合物在化学、医药、材料科学等领域具有广泛的应用价值。然而，由于反应底物的结构复杂性及化学选择性的限制，实现甲叉环丙烷（MCPs）的高效C-C键开环功能化一直是一个难题。传统方法多集中于直链型π-烯丙金属的生成，而基于分支型π-烯丙金属的开环转化反应尚未被充分探索。（图1）此外，非共轭末端烯烃结构的热不稳定性进一步增加了这一过程的挑战。
手性醛和过渡金属的协同催化在近十年间展示了在不对称功能化反应中的巨大潜力。本文基于这一催化模式，提出了一个新颖的反应路径，通过手性醛/钯催化的协同作用，成功实现了甲叉环丙烷与未保护的氨基酸酯的不对称环开裂功能化，生成了带有末端烯烃单元的非天然手性氨基酸分子。（图1c）
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本文开发了一种高效的不对称催化方法，以解决传统MCP化学中关于分支型π-烯丙金属物种功能化不足的难题。研究团队通过结合手性醛催化生成的活性羧基负离子与MCPs的π-烯丙金属物种，首次实现了这一独特的反应设计。
在实验中，研究者选用手性醛CA-1和[Pd(C3H5)Cl]2为核心催化剂，并借助ZnCl2和DBU等助催化剂促进希夫碱形成和去质子化过程。通过一系列优化实验，最终确定了最佳的反应条件，使反应产物的收率高达81%，对映选择性高达96%。研究进一步扩展了反应底物范围，发现无论是含取代芳基的MCPs，还是脂肪族取代的MCPs均能实现高效转化，生成具有优良光学纯度的目标产物。
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本文的研究不仅解决了MCP不对称开环功能化中的多个化学挑战，还为非天然手性α-氨基酸衍生物的合成提供了新的策略。这些分子在构建药物分子和功能性材料中具有巨大的潜在应用价值。例如，研究生成的产物可进一步转化为具有独特结构的手性二氢吡唑和α-甲基天冬氨酸衍生物。此外，该方法展现了出色的化学选择性、区域选择性及对映选择性，为未来催化化学领域的研究开辟了新的方向。
更重要的是，研究中结合手性醛和钯的协同催化策略，成功验证了其在复杂化学反应中的应用潜力。这一催化模式不仅扩展了当前催化化学的边界，同时为后续开发更复杂的分子设计和合成方法提供了重要参考。
标题：Chiral Aldehyde/Palladium Catalysis Enables Asymmetric Branched-Selective Ring-Opening Functionalization of Methylenecyclopropanes with Amino Acid Esters
作者：Fang Zhu, Hui He, Wei Wen,* Hong-Lin Guan, Zhu-Lian Wu, Tian Cai, Shao-Fei Ni,* and Qi-Xiang Guo*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c16934
