分享一篇发表在ACS Chemical Biology上的文章，文章的标题为Tailored Bisacylphosphane Oxides for Precise Induction of Oxidative Stress-Mediated Cell Death in Biological Systems。本文的通讯作者是来自德国Planck研究所的Leonhard Möckl教授。Leonhard Möckl教授的研究方向为光学、糖生物学以及生物医学的交叉应用。
我们知道，在一个复杂的细胞群中精确杀死指定的细胞是一件非常具有挑战性的事情，它受到细胞的生物学特性和化学试剂的反应性的限制。对此，本文报道了一种化学可调的双酰基膦氧化物（BAPO）的结构通用库的合成，利用了光递送的时空精确性，建立了用于体外和体内按需精确细胞消融的通用策略。作者将这种策略命名为BIOS。
BAPO具有比较理想的光化学特性：它们可以被改造而不影响光活性核心；自由基生成不依赖氧气，因此适用于肿瘤的缺氧环境；BAPO在光激发后就失去活性，从而避免在体内长期作用的不利影响；同时BAPO在先前的实验中被证明具有较低的细胞毒性。作者通过Michael加成反应合成了一种NHS-BAPO，并进一步合成出四种修饰的BAPO化合物，这些修饰能够增强BAPO的体内稳定性与靶向性，延长了其循环时间，减少毒性，最终提高疗效。
在体外实验中，作者选用了三种高致癌性细胞系（A549、Hep3B和PANC1），以及一个正常细胞系HMEC作为对照。以BSA-BAPO为例，研究结果表明在特定光激发条件下BIOS可有效诱导细胞凋亡，而在无辐照或仅有辐照时对细胞几乎无毒性。通过检测化合物浓度和孵育时间，作者进一步证明了BIOS策略可在较低浓度和较短时间内引发特定区域的细胞凋亡。作者还发现，大部分BIOS处理的细胞在与自由基清除剂抗坏血酸钠孵育后可被挽救，表明BIOS诱导的凋亡确由氧化应激介导。
随后，作者验证了BIOS在斑马鱼幼体中的效果。实验结果显示，经BSA-BAPO处理的斑马鱼肌肉组织强度降低，并伴随心脏性水肿，表明其在生物体中具有系统性影响。此外，研究使用Tg(mpx)转基因斑马鱼观察免疫反应，该品系可利用荧光检测中性粒细胞。结果显示，BIOS处理的幼体，它的辐照区域在2小时内吸引了大量中性粒细胞聚集，进一步验证了BIOS在体内的细胞消融效果。
总之，本文合成了一系列易于合成和纯化的功能性修饰BAPOs，并通过体内和体外实验验证了BIOS策略精确控制氧化应激介导的细胞凋亡。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00399
文章引用：10.1021/acschembio.4c00399
