Cell | P-stalk 核糖体调控免疫因子介导的生命活动

分享一篇最近发表在 Cell 上的文章，本文的题目是“P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes”。本文的通讯作者是来自荷兰癌症研究所的 William James Faller。本文的核心是作者们发现 P-stalk 核糖体能够调控翻译与细胞因子响应相关的 mRNA。

癌细胞经常发生免疫逃逸，而免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）的成功得益于借助免疫监视来控制肿瘤。但是，有相当一部分患者，要么对该抗肿瘤策略不响应，要么会产生耐受。目前已知 T 细胞能够浸润到肿瘤微环境中调控 ICB，一方面 T 细胞可以直接杀死肿瘤细胞，另一方面它能够分泌干扰素-gamma 和肿瘤坏死因子 TNF⍺ 等细胞因子，促进肿瘤细胞的抗原处理和呈递，某一些情况下也会启动细胞衰老或凋亡。一直以来，研究人员们并不清楚细胞因子是如何调控肿瘤细胞行为的。近年来，研究表明核糖体蛋白（ribosomal proteins, RPs）对于 T 细胞的存活与发育、树突状细胞和 B 细胞的激活很重要，因此，有研究假设，也许存在一种“免疫核糖体”，它能够选择性地负责产生抗原肽。

作者们就设计了实验，用细胞因子，比如 IFN-gamma/TNF⍺，刺激肿瘤细胞，用蔗糖密度梯度离心来分离翻译活跃的核糖体，比如 Sub-Polysomes（40S 和 60S），Polysomes，再将这些核糖体进行蛋白质组学来鉴定不同的核糖体蛋白 RPs。

作者们发现，细胞因子 IFN-gamma/TNF⍺ 刺激后的肿瘤细胞，P1 和 P2 核糖体蛋白在分离的核糖体组分中显著地升高了（Figure 1B 和 1C）。研究表明，P1 与 P2 会形成异源二聚体，两个异源二聚体会结合在 uL10 蛋白上，形成 P-stalk，并且 P1/P2 异源二聚体对于翻译并不是必要的。作者们在肿瘤细胞中敲低了 P1，发现能够明显地降低肿瘤细胞表面抗原，以及 T 细胞对其识别和杀伤的能力（Figure 2A 和 2E）。

作者们进一步借助蛋白质组学，发现 P1 敲低后，与免疫监视 immunosurveillance 相关蛋白的翻译明显地降低了（Figure 3C）。因此，作者们认为激活性的细胞因子，比如 IFN-gamma/TNF⍺，会刺激肿瘤细胞上调 P-stalk 复合物的表达，P-stalk 主要负责细胞表面抗原的翻译。有一些耐药肿瘤之所以对免疫检查点治疗不敏感，很有可能是因为细胞主动下调了 P-stalk 的表达。

本文作者：Zihua Liu

责任编辑：WYQ

原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424011395?via%3Dihub

文章引用：10.1016/j.cell.2024.09.039