推荐一篇Cell上的文章，文章的题目是IRE1α silences dsRNA to prevent taxane-induced pyroptosis in triple-negative breast cancer，通讯作者是贝勒医学院的陈夕，其实验室主要研究方向是内质网蛋白质量控制、肿瘤免疫微环境与治疗抵抗。
化疗通常与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用以增强免疫治疗反应。然而，尽管化疗-免疫疗法已被批准用于多种人类癌症，许多免疫冷肿瘤仍然没有反应，决定化疗免疫原性的具体机制也并不明确。近期研究表明化疗诱导的caspase-3激活通过切割gasdermin E（GSDME）促进孔形成焦亡，释放细胞内炎症因子与警报素，从而募集和激活免疫细胞，启动抗肿瘤免疫应答。然而在大多数人类癌症中GSDME被突变或沉默，在免疫冷肿瘤中标准化疗是否能引发焦亡以及焦亡的调节机制并不明确。
三阴性乳腺癌中表现出内质网应激水平的升高，而IRE1α是最古老且进化上最保守的ER应激传感器。本研究中，作者首先发现以XBP1的剪接作为IRE1α的RNase酶活的敏感指标，发现IRE1α活性与三阴性乳腺癌患者体内紫杉烷诱导的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和CD8+T细胞的浸润成负相关。接着，为了探究IRE1α的RNase在紫杉烷的免疫刺激作用中的调控作用，作者使用了IRE1α的RNase活性的选择性抑制剂ORIN1001与多西他赛对不同肿瘤进行处理与分析，结果表明：IRE1α的RNase活性限制了多西他赛在免疫冷肿瘤TNBC中的免疫刺激作用。
抑制IRE1α的RNase活性可以使多西他赛诱导炎症性肿瘤微环境，使乳腺癌免疫冷肿瘤变热。同时作者也发现，ORIN1001与多西他赛的联合使用可以将PD-L1阴性的TNBC肿瘤转换为PD-L1高表达的肿瘤，提高其对ICIs的敏感性。通过scRNA-seq与细胞谱系分析等手段，作者发现尽管多西紫杉醇在免疫冷TNBC中诱导I型IFN反应，但IRE1α RNase限制了多西紫杉醇启动抗原特异性T细胞反应的能力，IRE1α RNase活性抑制使多西他赛募集和激活抗原呈递细胞，这些细胞交叉呈递初始CD8+T细胞并启动免疫冷TNBC中的抗原特异性T细胞反应。
接着，作者阐明了联合治疗的作用方式，联合治疗并不会直接对免疫细胞起作用，其免疫刺激作用来源于癌细胞，癌细胞IRE1α RNase活性抑制可以使多西他赛引发NLRP3炎性小体依赖性焦亡，从而使免疫冷肿瘤变热。而后，作者进一步发现IRE1α RNase通过RIDD途径沉默多西他赛诱导的dsRNA以阻止炎症小体激活和焦亡，且该调节过程与XBP1s无关，而在抑制IRE1α 的RNase活性后，多西他赛可以引起大量dsRNA的累积从而激活NLRP3炎性小体，引起后续的焦亡和免疫刺激。作者还提到，多西他赛除在无RNase时促进dsRNA积累也可以独自上调激活NLRP3炎症小体成分的激活水平。接下来，作者发现p53在肿瘤中的缺失决定了dsRNA积累和焦亡的发生在肿瘤细胞中的特异性诱导，p53对联合治疗诱导产生dsRNA的过程有抑制作用，p53（转录水平）与IRE1α（转录后水平）共同阻止紫杉烷诱导的dsRNA产生。最后，作者发现dsRNA与NLRP3炎性小体的激活并不直接相关，并发现ZBP1这种dsRNA感受器介导了感受大量产生的dsRNA并激活NLRP3炎性小体的作用。
总之，本文确定了一种新的免疫冷肿瘤的抗肿瘤免疫激活的机制，在该机制中，肿瘤劫持了一种古老的应激反应，从而沉默了由化疗产生的治疗性损伤所诱导的危险信号，以达到防止抗肿瘤免疫的激活的结果。对该导致沉默的蛋白RNase功能进行抑制可以一定程度上使免疫冷肿瘤变热，使其对化疗-免疫疗法更加敏感。
文章链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01090-0
原文引用：10.1016/j.cell.2024.09.032
