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Angew. Chem. :化学结构与聚合物折叠过程同步变化的自适应非共价交联分子2024-10-07
肽链通过折叠为生命体提供不计其数的必要功能。受肽链折叠的启发,对合成聚合物的单链折叠愈发成为一种获得功能性材料的重要手段。然而,合成聚合物单链折叠的可控性一直难以企及天然的肽链折叠过程,这主要是因为,在折叠肽链的天然过程中,以分子伴侣(molecular chaperone)和转译后修饰(post translational modification)为代表,非共价交联分子的化学结构会进行实时调节以适应并促进肽链的折叠过程,这对于精确控制折叠至关重要。而目前单链折叠的交联分子由共价化学键构成,具有不可变的化学结构,以现有的分子工程手段难以实现这种实时调节。

为了解决这一问题,芬兰图尔库大学李健维课题组首次利用动态组合化学(dynamic combinatorial chemistry,DCC)为合成聚合物的单链折叠过程提供了具有自适应化学结构的非共价交联分子系统。这种方法利用间位的二硫醇苯甲酸作为分子模块来构建作为非共价交联剂的动态组合分子库(dynamic combinatorial libraries,DCLs)。分子模块在通过去质子化溶于pH = 7.4的磷酸缓冲溶液后,会通过硫醇的氧化来合成一系列元数各异,即化学结构不同的阴离子二硫大环以组成DCL。得益于硫醇-二硫键以及二硫键-二硫键之间的化学交换,DCL中分子的化学结构可以进行适应性的重组转化,从而帮助化学系统达到自由能级最低的状态。当这些阴离子二硫大环作为交联分子与处于构象伸展状态的阳离子聚合物模板发生作用时,阴阳离子的中和会触发疏水效应而驱动聚合物模板的折叠。

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随着折叠过程的进行,研究发现:(1)作为交联分子的阴离子二硫大环的系统性化学结构转化与聚合物的折叠过程协同进行并且相互影响。(2)小尺寸交联分子负责对聚合物进行松散折叠,稳定折叠结构中较亲水的部分,并阻断聚合物的链间交联;大尺寸交联分子负责对聚合物进行紧凑折叠,稳定折叠结构中较疏水的部分。(3)小尺寸交联分子对折叠从其动力学中间态向热力学平衡态的转化具有催化作用。(4)当体系中存在疏水药物分子时,交联分子可以重新进行系统性的结构调整,从而调整折叠的空间结构,实现对疏水抗癌药物的高载量包裹,提高对耐药性癌细胞的药物递送和杀灭能力。

这项研究不仅为聚合物单链折叠提供了全新的化学方法,也首次为动态组合化学的基础研究和功能开发成功引入了大分子动态这一重要的因素。

文信息

Self-Adaptive Synthesis of Non-Covalent Crosslinkers while Folding Single-Chain Polymers

Dawei Qi, Xuncheng Shi, Caihong Lin, Ferdinand Holzhausen, Liljeström Ville, Xun Sun, Jinghui Luo, Leena Pitkänen, Ya Zhu, Jessica Rosenholm, Sirpa Jalkanen, Jianwei Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202408670

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