具有反应性功能的共价抑制剂（弹头）与生物靶标不可逆地共价结合，已被广泛用作治疗剂，在现代药物发现中变得越来越重要。这类抑制剂的设计往往受到天然产物的启发。例如，90多年前青霉素的发现导致了许多具有反应性β-内酰胺环的半合成抗生素，这些抗生素仍然是当今最广泛使用的抗生素类别。带有环氧酮弹头的肽天然产物激发了卡非佐米的发现，这是一种蛋白酶抑制剂，被批准用于治疗癌症，并为抗体-药物偶联物提供有效载荷。含有醛、乙烯基砜、腈和其他亲电弹头的肽还提供了许多其他抗菌、抗癌和抗病毒药物，包括最近被批准用于治疗新冠肺炎的奈玛特韦。目前，这些重要的治疗剂大多是通过化学合成生产的。肽的化学合成，特别是那些含有反应性官能团的肽，通过化学合成具有一定的挑战性。尽管肽合成在小规模上效果良好，但使用过量有毒试剂、原子效率低的保护基团和大量溶剂的多步过程的产量相较于肽药物治疗所需的规模是很难达到的。凭借其良好的操作条件、选择性和可进化性，酶可以提供更有效和可持续的途径，使这些具有医学价值的药物更广泛地应用。因此，探索含弹头肽天然产物的生物合成可以提供可用于生产肽治疗剂的重要新酶。
图片来源：Nat. Chem. Biol.
有鉴于此，The University of Manchester的Jason Micklefield课题组解析了自然界中利用具有抗癌活性的强效蛋白酶抑制剂β-内酯弹头组装肽的完整生物合成途径。其中，弹头组装涉及一个三步隐性甲基化步骤，这可能是减少空间要求β-内酯化过程中不利的静电相互作用所必需的。酰胺键合酶和三磷酸腺苷（ATP）抓取酶将氨基酸与β-内酯弹头偶联，产生生物活性肽产物。
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随后，在体外重构了β-内酯肽的整个生物合成途径后，研究者继续通过酶级联反应合成了各种类似物。这种方法比目前用于生产临床上重要的含弹头肽的合成方法更有效、更清洁。
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原文标题：Cryptic enzymatic assembly of peptides armed with β-lactone warheads
原文作者：Guangcai Xu, Daniele Torri, Sebastian Cuesta-Hoyos, Deepanjan Panda, Luke R. L. Yates, Rémi Zallot, Kehan Bian, Dongxu Jia, Andreea I. Iorgu, Colin Levy, Sarah A. Shepherd & Jason Micklefield
https://doi.org/10.1038/s41589-024-01657-7
