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Angew. Chem. :一类基于离子电整流镇痛新机制的非阿片类高效镇痛药2024-09-15
疼痛是六大生命体征之一,也是人体对伤害性刺激的一种主观感受,而有效的疼痛管理对于维护生命健康至关重要。痛觉形成的关键在于,伤害性感受器诱发的刺激信号上行传导至中枢,其中离子通道及相关受体在痛觉信号的形成和传导中扮演着重要角色。吗啡等阿片类药物通过与阿片受体结合,发挥减轻或阻断疼痛信号传递的作用。尽管阿片类药物镇痛效果显著,但长期使用将诱发成瘾和耐受等严重并发症。因此,寻找和开发更安全高效的新型镇痛药或非药物治疗新方法,已成为当前疼痛治疗领域研究的前沿方向。

电活性材料是一类在电场作用下可发生电化学反应、改变其物理或化学性质的材料,已在多个领域得到广泛应用,包括传感、能源存储和神经调控等。电活性材料可与离子相互作用,通过改变离子分布与扩散状态,进而影响神经电生理信号的形成与传导,实现对神经行为的有效调节。与传统药物不同,电活性材料是作用于离子而非受体蛋白,因此规避了药物对蛋白复杂的生物学效应,减少了不良反应的发生,有助于克服药物成瘾和耐受等瓶颈问题。

基于这一理论,复旦大学步文博教授与上海交通大学医学院附属第六人民医院许涛教授及悉尼科技大学金大勇院士的合作团队,创新性提出了一类离子电整流镇痛新机制用于指导非阿片类高效镇痛药研发新策略,利用电活性材料操纵离子以调节动作电位形成及信号传导,实现了对多种类型疼痛的高效管理。以MgB2纳米材料为研究范例,利用其在生理条件下的水解反应,原位动态生成了具有类硼烯结构的二维BH纳米片,利用BH离域π电子与钠、钾阳离子间的相互作用,精准调节神经周围离子的分布和跨膜扩散,改变膜离子通道的电导,从而显著提高神经动作电位的阈值,抑制神经兴奋性,最终实现了对顽固性疼痛的长时、高强度缓解。

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体外背根神经元(DRG)培养显示,MgB2作用后的阈值电位从正常的-35.9 mV显著增加到-5.9 mV,表明动作电位的发放变得更加困难,这提示了其潜在的镇痛作用。神经病理性疼痛小鼠模型在体脊神经双光子钙成像显示,足底机械挤压可瞬时触发疼痛信号上行传导,表现为脊髓神经元Ca2+信号显著上调;而提前1 h鞘内注射MgB2,足底刺激发现Ca2+信号未被激活,这表明MgB2可迅速且有效地抑制神经元兴奋性,阻断疼痛上行传导至中枢,从而短时内发挥出强效镇痛作用。

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在小鼠疼痛模型中,研究人员构建了炎性痛(CFA)、化疗痛(CINP)及坐骨神经结扎导致的神经病理性痛(CCI)三种疼痛模型,利用Von Frey纤维丝进行机械痛敏比较。三种疼痛模型的实验结果显示,鞘内注射MgB2的镇痛效果比MgSO4分别高约2.23、3.20和2.0倍,比吗啡分别高约1.04、1.66和1.95倍。特别值得关注的是,在炎性痛模型中,多次注射MgB2可持续发挥长达84小时的镇痛作用,且不会导致药物耐受;相比之下,吗啡治疗24小时后即出现明显的药物耐受。

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该研究策略在神经调控和疼痛管理中展现出广阔的应用前景,可为神经相关疾病的治疗提供新方案,有望为疼痛患者实现更有效的疼痛控制,提升生活质量。值得一提的是,这类MgB2纳米材料不但具有强效镇痛作用,且重复多次给药不会诱发耐受或成瘾等副作用,同时材料起效后完全分解为可被组织代谢和吸收的离子及小分子,因而具有良好的生物安全性,是一类极具临床转化潜力的非阿片类候选新型镇痛药。

文信息

Ion Current Rectification Activity Induced by Boron Hydride Nanosheets to Enhance Magnesium Analgesia

Yanyan Liu, Qi Qi, Yaqin Jiang, Peiran Zhao, Lijie Chen, Xiaqing Ma, Yuhan Shi, Jianxun Xu, Jinjin Li, Feixiang Chen, Jian Chen, Le Zhang, Yelin Wu, Xingwu Jiang, Prof. Dayong Jin, Tao Xu, Prof. Wenbo Bu

文章的第一作者是复旦大学青年研究员刘艳颜、上海交通大学硕士研究生齐奇、华东师范大学博士生江亚沁和复旦大学博士后赵沛然。共同通讯作者是复旦大学步文博教授,悉尼科技大学的金大勇教授和上海交通大学医学院附属第六人民医院的许涛教授。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202405131

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