癌症免疫疗法在过去十五年中取得了显著进展，但由于各种免疫抑制机制，仅有四分之一的患者能够从中受益。肿瘤微环境（TME）中的主要的免疫抑制途径之一涉及腺苷与其受体的结合。而腺苷可以由免疫抑制性转移性骨肉瘤细胞（mOS）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞中过量表达的碱性磷酸酶（ALP）和前列腺酸性磷酸酶（PAP）所产生。然而考虑到PAP可以作为肿瘤抑制剂，ALP难以成为药物靶点，以及可能发生的抗药性，直接设计抑制剂是非常困难的。

所有分子都抑制ALP过表达的mOS细胞系，并且对于SJSA1抑制作用更强。3P和5P抑制CRPC细胞。值得关注的是，5P展现了最强的抑制作用。此外，各种细胞死亡途径的抑制剂难以拯救5P处理过的SJSA1细胞，这表明5P引起的细胞死亡是一个多途径过程。荧光成像显示，在5分钟内，6P或7P迅速被Saos2、SJSA1和PC3细胞的内质网（ER）摄取，并被VCaP细胞的溶酶体摄取。并且7P主要通过针刺蛋白介导的内吞作用和巨噬细胞吞噬作用进入SJSA1细胞。虽然细胞死亡的确切机制尚待阐明，但添加碱性磷酸酶（ALP）抑制剂DQB可以抵消5P对SJSA1细胞的抑制活性，并延缓7P进入SJSA1细胞的细胞摄取。这表明由磷酸酶引起的细胞内多肽自组装体的形成是导致细胞死亡的主要原因。

在这项工作中，作者设计了包含非天然氨基酸L-或D-4,4′-联苯丙氨酸的一系列磷酸酶底物，具有细胞胞内快速富集的能力并有效地杀死癌细胞。通过加入非天然氨基酸对多肽分子进行进一步的设计强调了多肽分子工程的广泛性，也为多肽分子的设计提供了新思路。