烯烃的多组分交叉偶联反应已成为当代有机合成中的重要策略，尤其在药物化学领域中扮演着关键角色。这类反应通过一步反应将多个简单的反应物转化为复杂的三维分子，从而显著提高了合成效率。传统的过渡金属催化方法主要依赖于带有辅助官能团的共轭烯烃或非活化烯烃。然而，这些方法的局限性在于，通常需要对天然存在的官能团（如醇类和醚类）进行事先改造，（图1a）使其能够作为配体与金属中心配位，进而引导反应。这种额外的步骤不仅增加了反应的复杂性，还限制了反应的通用性和经济性。尽管如此，直接利用未修饰的天然官能团作为引导基团的尝试仍然相对较少，这主要是因为这些官能团通常与金属中心的配位能力较弱。因此，探索一种能够有效利用天然弱配位官能团的方法，以简化反应步骤并扩展产物空间，具有重要的科学意义。
图片来源：Nature Catalysis
本研究开发了一种新的镍催化策略，能够直接利用天然弱配位官能团，如醇、胺和酯等，作为引导基团进行非活化烯烃的多组分交叉偶联反应。（图1c）研究团队通过引入阴离子双齿配体（如乙酰丙酮配体），成功解决了这一难题。与传统的中性配体不同，阴离子配体在反应中能够形成四配位、16电子结构的金属中间体，这种结构不仅增强了金属与弱配位基团的相互作用，还有效抑制了β-氢消除副反应，从而实现了高化学选择性和区域选择性。此外，通过一系列实验验证，研究者优化了反应条件，找到了最适合的镍催化剂、配体、碱和溶剂组合，最终实现了非活化烯烃的高效1,2-二烯基化反应。
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该研究在非活化烯烃的交叉偶联领域取得了突破性进展。利用天然存在的弱配位官能团作为引导基团，无需额外的化学修饰，极大地简化了反应步骤，提升了反应的经济性和通用性。其次，阴离子配体的应用拓宽了烯烃的适用范围，并显著扩大了产物空间，为复杂分子的合成提供了更多可能性。这一方法不仅在药物化学和材料科学中具有广泛的应用潜力，还展示了阴离子双齿配体在提升金属催化反应选择性方面的独特优势。这为未来药物分子的设计和开发提供了重要参考。此外，该研究也为开发更多利用天然官能团的绿色化学反应开辟了新途径，将对有机合成领域产生深远影响。
标题：Overcoming limitations in non-activated alkene cross-coupling with nickel catalysis and anionic ligands
作者：Dong Wu1, Weiyu Kong1, Yang Bao1, Chengmi Huang1, Wei Liu *2, Yuqiang Li *2 & Guoyin Yin *1
链接：https://doi.org/10.1038/s41929-024-01211-7
