Angew. Chem. ：钌(II)配合物诱导肿瘤细胞胀亡、有效增强免疫疗效

肿瘤细胞对自身代谢进行重编程而产生先天性和获得性耐药性，极大地限制了化疗药物的疗效。针对特定细胞触发非凋亡形式的炎症性细胞死亡途径，如焦亡、坏死凋亡和铁凋亡，可诱导肿瘤免疫原性细胞死亡(ICD)成为克服肿瘤耐药性的有效治疗策略。胀亡作为新的炎症性细胞死亡途径表现出细胞体积增大、细胞器肿胀、质膜破裂以及细胞内容物泄露等特征。然而，已报道的文献中对诱导胀亡性细胞死亡方式的机理及其与免疫之间的联系仍不太清楚。

近日，中山大学巢晖教授团队开发了一种新型环金属Ru(II)配合物，通过靶向富集线粒体和细胞核，损伤DNA而诱导肿瘤细胞胀亡，激活先天性免疫和获得性免疫。有效地增强抗肿瘤免疫疗效。

作者合成了一系列含有或不含苯并噻唑配体的功能化Ru(II)配合物，其中Ru2可选择性地富集在线粒体和细胞核中并损伤DNA。DNA的损伤能够激活并招募DNA修复蛋白(PARP1)介导DNA修复，这一过程迅速消耗ATP。胞内ATP迅速耗竭会激活Porimin蛋白，使其与细胞膜上anti-Porimin蛋白结合。线粒体DNA的损伤会导致氧化应激和线粒体膜电位丧失，进一步促使内质网应激，从而增加细胞内Ca²⁺浓度。Ca²⁺不仅进一步消耗ATP，而且能激活Calpain 1蛋白。Porimin和Calpain 1蛋白作为胀亡标志性蛋白能够促使细胞膜形成空泡，从而引发胀亡。胀亡导致细胞内容物（细胞因子和损伤因子）外流，不仅能够诱导免疫相关细胞因子的分泌，诱导巨噬细胞M1型极化，并且能够促进树突状细胞成熟，重编程肿瘤免疫微环境，从而产生稳固的先天性和获得性抗癌免疫反应。

RNA 序列分析(RNA-seq)显示，Ru2可以激活胀亡和免疫相关的通路。主要表现在，胀亡相关基因明显上调或者下调、DNA损伤、能量耗竭以及免疫激活。进一步利用含肿瘤靶向生物素的DSPE-PEG2000两亲高分子将金属配合物封装成纳米颗粒Ru2@PEG-B，以增强其药理特性。经小鼠尾部静脉给药后，治疗组的原位瘤和远端瘤的肿瘤体积明显受到抑制。免疫实验结果表明，Ru2@PEG-B可极化M1型巨噬细胞并促进树突状细胞成熟，重编程肿瘤免疫微环境，从而产生稳固的先天性和获得性抗癌免疫反应。该工作报道了DSPE-PEG₂₀₀₀-Biotin包封的环金属化Ru(II)配合物用于诱导胀亡激活的免疫原性死亡研究，为抗凋亡耐药和易转移癌症治疗开辟新的有效途径。

论文信息

A Cyclometalated Ruthenium(II) Complex Induces Oncosis for Synergistic Activation of Innate and Adaptive Immunity

Tao Feng, Zixin Tang, Jun Shu, Xianbo Wu, Hui Jiang, Zhuoli Chen, Yu Chen, Liangnian Ji, Hui Chao

中山大学化学学院博士研究生冯韬为文章的第一作者，巢晖教授为通讯作者。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202405679