癌症治疗中的一个关键挑战是提高放疗的效果，同时减少对健康组织的损害。传统的放疗方法常常难以有效杀灭缺氧肿瘤细胞，因为缺氧环境减少了辐射对这些细胞的杀伤力。2-溴-1-(3,3-二硝基氮杂环丁烷-1-基)乙酮（RRx-001）是一种新型化疗药物，已经在化疗与放疗的联合治疗中展示出协同效应。RRx-001的结构包括一个酰溴基和两个硝基，使其具备较高的电子亲和性，特别适合作为潜在的辐射增敏剂。这种化合物在先前的研究中被证明可以作为单一药物使用，并在临床试验中显示出对多种实体瘤的治疗潜力。
在放疗过程中，低能电子的生成和与分子的相互作用是产生生物效应的关键过程之一。低能电子（能量低于15 eV）通过解离性电子附着（DEA）机制与分子相互作用，导致分子解离，产生各种碎片离子和中性分子。（图1）这一过程对于理解放射性损伤机制具有重要意义。本研究旨在探讨RRx-001与低能电子相互作用的动力学，揭示其在辐射治疗中作为增敏剂的潜力。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
本研究通过实验和计算模拟，揭示了RRx-001在低能电子附着过程中解离的动力学机制。作者团队采用电子附着光谱和质谱技术，通过测量不同电子能量下产生的负离子质谱，（图2a）研究RRx-001与低能电子相互作用的细节。同时，利用量子化学计算软件Gaussian和Molpro对RRx-001阴离子在不同时间尺度上的解离过程进行建模和模拟。
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通过结合两种实验结果，作者团队解开了RRx-001阴离子在不同时间尺度上的衰减过程。计算部分则通过密度泛函理论和多参考态计算，模拟电子附着后的瞬态阴离子的形成和解离过程。（图3）
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研究结果显示，RRx-001在低能电子作用下非常容易解离，主要产生溴离子（Br–）和硝酸根离子（NO2–）等碎片离子。特别是在几百微秒内，溴离子是最丰富的解离产物，这表明RRx-001在低能电子作用下快速形成了非共价阴离子复合物，并进一步解离成溴离子和其他中性分子。这一发现否定了简单快速解离的假设，而是揭示了一个更复杂的非共价复合物形成过程。
这种复杂的解离动力学表明，RRx-001作为辐射增敏剂在细胞中的潜力。低能电子在放射治疗过程中大量产生，能够与RRx-001相互作用，触发其解离，释放出具有高反应性的化学物质。这些化学物质可以通过增加氧化应激或扩血管效应，增强肿瘤细胞对放射治疗的敏感性，降低缺氧肿瘤细胞的放射抗性。
此外，这一研究为理解其他类似分子在低能电子作用下的行为提供了重要的理论基础。这些知识不仅对放射生物学具有重要意义，也对开发新的放射增敏剂和其他应用于光催化、有机反应和聚合反应的分子设计具有指导作用。
标题：Dissociative Electron Attachment Dynamics of a Promising Cancer Drug Indicates Its Radiosensitizing Potential
作者：Farhad Izadi, Thomas F.M. Luxford, Barbora Sedmidubská, Eugene Arthur-Baidoo, Jaroslav Kočišek, Milan Ončák, and Stephan Denifl*
链接：https://doi.org/10.1002/anie.202407469
