分享一篇发表在JACS上的文章“Transcriptome-Wide, Unbiased Profiling of Ribonuclease Targeting Chimeras”，文章的通讯作者是Scripps研究所的Matthew D. Disney，他们课题组主要专注于靶向RNA的药物研发和RiboTACs技术的发展。
RNA是所有生命王国中都发挥关键作用的生物分子，并且在各个生命过程中都发挥着不可或缺的重要作用，调节RNA和RNA-蛋白相互作用的一种重要手段是筛选特异性与RNA结构结合的小分子，如一些小分子结合剂可以在特定结构的RNA附近招募降解剂（如RNase L），诱导靶标RNA发生降解，这种策略被称为核糖核酸酶的靶向嵌合体技术(Ribonuclease targeting chimeras, RiboTACs)。在本文中，作者介绍了一种基于RiboTACs的方法进行转录组范围内的无偏倚分析，并评估了针对三种RiboTACs分子的靶标。
传统的RNA-小分子相互作用鉴定方法一般是化学交联和下拉分离(Chemical crosslinking and isolation by pull-down, Chem-CLIP)，使用这种方法，先前的工作筛选出6个可以结合TNBC三阴性乳腺癌细胞转录组的RNA小分子结合剂，本文作者在这篇工作中将所有六种小分子都转化为RiboTACs分子，使其可以招募RNase L降解小分子靶向的RNA。为了确定这些RiboTACs的结合靶标，作者设置了两组对照试验，一组使用CRISPR敲低RNase L，从而去除由RiboTAC诱导的切割，另一组使用对照guide RNA，使RNase L表达量不受影响，从而消除RiboTAC本身造成的转录水平影响。
总体而言，在与所有六种化合物结合的481个RNA靶标中，作者鉴定到5个被相应的RiboTAC分子以RNase L依赖性的方式切割，这意味着并未所有与小分子结合的RNA靶标都被RiboTAC切割。之后，作者重点关注了鉴定到的F3-RiboTAC对半乳糖凝集素-1LGALS1 mRNA的靶向降解，其在10μM剂量下降解了46±8%的相应RNA靶标，F3-RiboTAC导向部分和招募部分都无法单独诱导RNA靶标降解，F3-RiboTAC可以在不影响其RNA翻译的情况下降解半乳糖凝集素-1的丰度并挽救了其与疾病相关的表型。
总之，本文开发了一种基于RiboTAC的转录组范围内无偏鉴定方法，将对靶向RNA的小分子降解剂开发产生重要的指导意义。
