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Chem. Eur. J. :铂配合物的抗肿瘤化学免疫效应及开发策略2024-03-06
南京大学王晓勇团队撰文介绍了化学免疫治疗的基本概念,综述了近年来铂配合物作为肿瘤化学免疫治疗剂的研究进展。铂配合物可以开发成免疫原性细胞死亡诱导剂、免疫检查点阻断剂、免疫信号通路调节剂或免疫微环境调节剂等。这类化合物通过化学杀伤和免疫调节的协同作用治疗肿瘤,可增强配合物的抗肿瘤效果、克服耐药性、并降低一般毒性,是一类潜在的新型金属抗肿瘤药物。

铂配合物作为潜在的抗肿瘤药物其作用机理主要涉及形成Pt-DNA加合物、抑制DNA复制转录,进而诱导细胞凋亡。然而,铂类药物的临床治疗效果受耐药性和全身毒性等副作用的影响不能长期维持。化学免疫治疗是将化学治疗和免疫治疗相结合的治疗方法,两种治疗途径能产生协同效应,最大限度地提高抗肿瘤效果,为患者带来益处。近年来发现,铂配合物的抗肿瘤性质不仅局限于化学作用,还具有免疫调节作用,可以通过多种途径重塑肿瘤微环境(TME),破坏肿瘤免疫耐受途径,促进抗肿瘤免疫反应。

TME由各种免疫细胞组成(图1),它支持肿瘤细胞的繁殖、入侵和转移,与肿瘤生长密切相关。化学免疫治疗的主要目的是在发挥化疗作用的同时激活抗肿瘤免疫反应,通过协同作用抗肿瘤。铂配合物在促进肿瘤细胞抗原释放、抗原呈递及刺激免疫效应物产生等方面具有巨大的应用潜力,可以通过激活免疫刺激性细胞或抑制免疫抑制性细胞改变TME,防止肿瘤复发和转移、降低药物毒性、逆转肿瘤细胞耐药性,从而增强抗肿瘤效果。

 

 

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图1. 肿瘤微环境(TME)

文章系统评介了铂配合物作为潜在化学免疫治疗剂的发展现状,总结了这类化合物的设计策略、作用靶点、免疫调节功能、作用途径及抗肿瘤活性,重点突出了它们同时具备化学杀伤与免疫调节功能的独特性(图2)。目前构筑铂基化学免疫治疗剂的常见策略是将具有免疫调节功能的小分子与经典铂类药物顺铂或奥沙利铂偶联形成杂合分子,其它设计模式较少见;在功能方面免疫原性细胞死亡诱导剂研究最多,而其他类型的化学免疫治疗剂研究较少。

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图2. 铂配合物在肿瘤化学免疫治疗中的作用靶点及功能

作为潜在的化学免疫治疗剂,铂配合物既可以通过化学作用直接杀死肿瘤,也可以通过重塑TME防止肿瘤逃避免疫监视,因而为发现新型抗肿瘤药物创造了机会。但是,铂配合物产生化学免疫效应的“构效关系”还不明确,而且由于免疫过程非常复杂,其免疫机制和免疫调节动力学也不清楚,这给未来开发这类化合物带来了挑战。最后需要指出,尽管铂配合物调控免疫系统会激活或抑制免疫细胞,进而影响肿瘤的发生和恶化,但这种影响对抑制肿瘤并非总是有益;因此,将配合物传递至特定靶标对减少非特异性免疫反应和降低全身副作用至关重要,迄今为止,靶向免疫细胞的铂配合物还鲜有报道。总之,利用化学损伤作用和免疫调节功能设计铂类抗肿瘤药物的新时代已经开启,将免疫调节分子与铂配合物策略性地结合在一起可以构建新颖的化学免疫治疗剂,为开发下一代铂类抗肿瘤药物开辟新途径。

文信息

Development of Platinum Complexes for Tumor Chemoimmunotherapy

Dr. Suxing Jin, Dr. Yan Guo, Prof. Dr. Xiaoyong Wang

Chemistry – A European Journal 

DOI: 10.1002/chem.202302948

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