本周推荐一篇发表在Cell上的文章,题目是Structural basis and regulation of the reductive stress response。文章通讯作者是加州大学伯克利的Michael Rape教授,其课题组专注于蛋白降解和癌症等相关研究。

氧化磷酸化除了产生ATP之外,也会产生ROS。过高的ROS水平会引起氧化压力,而过低水平的ROS会引起还原压力。ROS偏低的现象往往是由非活性的氧化磷酸化或持续太久的抗氧化信号传导引起的,而还原压力会导致细胞分化受阻,进而引起癌症、糖尿病或心肌病等。细胞的还原压力感知机制主要依赖于FNIP1蛋白,该蛋白上的3个保守的半胱氨酸会被选择性地还原。随后,E3 ligase CUL2FEM1B会泛素化还原态的FNIP1,并使其降解。同时,细胞再重新激活磷酸化以补充ROS。但是目前,关于E3连接酶是如何基于氧化还原状态来识别靶标的机制尚不清楚,本文就对此进行了研究。

首先,作者通过X射线晶体学发现FEM1B和FNIP1之间的交界面由两个锌离子介导,并且通过螯合剂TPEN确认是锌离子特异性的,而且锌离子的存在也是FEM1B诱导FNIP1降解的关键。之后,作者又发现在FEM1B上C186/H185/H218和FNIP1上C158/C582/C585/H587是锌离子结合位点,并通过突变实验验证了这几个位点对于锌离子介导的两个蛋白的识别降解过程非常关键,而且也只有在还原状态下才有该效应。

在综合发育迟缓的疾病中,FEM1B上R126有突变,该突变会使FEM1B依旧能识别和降解FNIP1,因此作者推测还存在另一种抑制因子,依赖于R126影响着FEM1B和FNIP1的相互作用。于是作者利用亲和纯化和质谱鉴定,寻找和FEM1B野生型与R126突变型结合有差异的蛋白,发现了BEX蛋白主要依赖于R126和FEM1B结合,它与细胞增殖和存活相关,而且也和R126突变引起的发育疾病相关。进一步研究发现,FEM1B上的Cys突变也会影响BEX蛋白和FEM1B结合,BEX蛋白抑制了FEM1B对FNIP1的识别和泛素化降解,而疾病中R126突变则会导致BEX不再结合FEM1B,而促进了FEM1B对早熟的FNIP1过多的降解。
总的来说,本文揭示了在还原压力下,锌离子能特异性地介导E3连接酶CUL2FEM1B泛素化降解FNIP1的分子机制,从而使生物体内ROS水平回升,且在两个蛋白中还存在BEX蛋白抑制两者互作。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867421010497
原文引用:DOI:10.1016/j.cell.2021.09.002
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