▲第一作者：沈杨
通讯作者：汪普生
通讯单位：中国科学技术大学
论文DOI：10.1021/acscatal.1c01500
近日，中国科学技术大学汪普生特任副研究员报道了基于光介导生成碳亲核试剂策略的钯催化烯丙基化反应。该反应通过自由基/离子接力过程生成碳亲核试剂，再进攻经典的π-烯丙基钯络合物得到三组分偶联的烯丙基化产物，该策略可以应用于生物碱(±)-mesembrine的形式全合成。
钯催化烯丙基烷基化反应作为一种高效构建碳-碳键的强力手段，广泛应用于天然产物合成以及生物活性分子的骨架构建。经过数十年的发展，各种稳定或者不稳定的碳亲核试剂已经被广泛用于烯丙基化反应。但是其中大多数不稳定碳亲核试剂的生成需要当量或者过量的强碱，反应条件较为苛刻。虽然通过脱羧或脱酰基过程可以原位生成不稳定碳亲核试剂，避免强碱的直接使用，但这些过程均会在不同程度上导致反应原子经济性的降低。
在此篇工作中，汪普生团队基于光催化和钯催化协同过程，实现了脂肪族碳氢键、贫电子烯烃和烯丙基试剂三组分参与的烯丙基化反应，该策略的优势在于使用简单易得的原料在温和的条件下高原子经济性地原位生成不稳定的碳亲核试剂并实现烯丙基化反应。同时，该团队成功将该协同催化反应应用于天然生物碱(±)-mesembrine的形式全合成，显示了该策略在快速构建复杂分子骨架的不俗潜力。
该团队选择2-苯基丙烯酸苄酯1，环己烷2和烯丙基甲基碳酸酯3作为模板反应物，发现在以TBADT作为HAT催化剂，Pd2(dba)3/PPh3为钯催化剂时能够以27%的收率得到目标产物4。接下来，该团队对反应条件进行了进一步的优化(图表一)，筛选了不同的HAT催化剂，反应溶剂以及配体等，最终确定了最优条件，能够以89%的分离收率得到目标产物。
▲图表二：末端烯烃化合物的底物拓展
在最优条件下，该团队对底物的适用范围进行了探索。首先，该团队对端烯进行了底物拓展(图表二)。当改变苯环上的取代基时，无论吸电子基团还是给电子基团都能够以中等至优秀的收率得到目标产物（5-11），同时，该反应对于吡啶，呋喃等杂环也有较好的耐受性（12,14），此外烷基取代的贫电子烯烃（15-16）也可以较好地转化为相应的产物。值得一提的是，α,β-不饱和醛酮和苯乙烯也可以顺利地参与反应并得到目标产物（17-21）。
▲图表三：脂肪族 C(sp3)−H化合物的底物拓展
然后该团队对脂肪族C(sp3)−H化合物的底物适用范围进行了研究。该团队首先测试了环状烷烃，发现环戊烷，环庚烷和环辛烷都能以较高的收率得到相应产物（22-24），此外，金刚烷以及链状烷烃也能以中等至优秀收率得到目标产物（25-27）。接下来该团队对烷基取代芳烃进行了探究，发现该反应对酰基，酯基，硼酯以及噻吩环都有良好的兼容性（28-36）。此外，该反应也对N，O等杂原子的α位显示出了较高的反应活性，能够以优秀的收率得到相应产物（37-42）。
▲图表四：烯丙基试剂的底物拓展
最后，该团队还探究了不同取代基的碳酸烯丙酯的反应性，发现该反应对芳基取代和烷基取代的碳酸烯丙酯都具有良好的兼容性，能够以中等至优秀的收率得到相应产物（43-48）。有趣的是，该团队发现乙烯基碳酸亚乙酯和 1,2-环氧丁烯也适用于该反应。
▲图表五：机理研究
为了进一步探究反应机理，该团队进行了一系列的机理实验。首先，自由基捕获实验表明TEMPO的加入将会完全抑制产物的形成，并且观察到了TEMPO捕捉环己烷自由基的产物。其次荧光淬灭实验表明，只有脂肪族反应组分，例如环己烷和甲苯才能够淬灭激发态的PT催化剂。进一步的动力学研究发现该反应的速率对钯催化剂和HAT催化剂呈一级依赖性，这证明了这两种催化剂可能通过协同过程发挥作用。通过设计控制实验，作者发现Giese加成产物50无法与烯丙基甲基碳酸酯在钯催化条件下生成烯丙基化产物4。通过对反应的实时监测，作者也没有发现Giese 加成产物50的生成。通过使用六氟异丙醇（HFIP）作为质子梭添加剂，作者发现添加HFIP可以显著抑制烯丙基化产物4的生成，同时明显促进Giese 加成产物50的生成。这些结果表明该反应可能经历了双电子烯丙基化反应机理，其中碳负离子物种作为亲核试剂进攻π-烯丙基钯中间体是关键步骤，加入质子梭添加剂可以显著增强竞争性的质子化过程并得到Giese加成副产物。
▲图表六：(±)-Mesembrine的全合成
为了进一步探究该三组分偶联反应的适用性，该团队还实现了生物碱mesembrine的简洁形式全合成。从易于获得的简单烯烃51，叔丁基二甲基氨基甲酸酯52以及烯丙基甲基碳酸酯3出发，一步便可以高效地构建分子骨架，再经过六步简单的官能团转化便可以快速得到mesembrine。
综上所述，该团队通过使用 HAT 光催化剂介导的亲核试剂生成策略开发了钯催化的烯丙基烷基化反应，能够在温和的条件下快速组装易于获得的末端烯烃、脂肪族 C(sp3)-H化合物和烯丙基试剂，得到烯丙基烷基化产物，并成功实现了(±)-mesembrine 的简洁合成。机理研究表明，该反应通过自由基/离子接力过程生成碳亲核试剂，经历经典的双电子烯丙基化途径得到三组分偶联的烯丙基化产物。
