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我们报道了 1,6-烯炔与缺电子烯烃在过渡金属与 Lewis 酸催化作用下发生的环异构化/Diels–Alder 不对称催化接力反应，以高收率得到一系列高立体选择性的手性 [5,6]-并环骨架产物。
背景介绍
多样性导向合成（Diversity-Oriented Synthesis, DOS）是一种从相同的起始原料出发通过对反应条件的简单调控可以得到多种结构复杂、骨架多样的化合物集合物的合成方法(Science 2000, 287, 1964; Nat. Chem. Biol. 2005, 174; Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2011, 108, 6745)。采用多催化剂体系合成策略，不仅可以提高合成效率、减少废物生成，而且能够单独控制不同的催化循环从而实现可切换的立体化学合成。近年来，在不对称串联反应领域中，金属/有机小分子双催化体系已经取得一定成果(Chem. Eur. J. 2012, 18, 10212; Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 1337)，但是金属/Lewis 酸催化体系（即双金属催化体系）却发展缓慢(Chem. Commun. 2014, 50, 1044; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9755; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14493)。这是由于不同的金属与配体之间存在的竞争配位的问题造成的，进而影响了整个催化循环。因此如何解决不同的金属与手性配体之间准确识别的问题，成为双金属不对称催化领域一大挑战。
金属催化的 1,n-烯炔环异构化反应存在区域多样性，通过调节催化剂和反应条件就可以改变反应途径，从而得到不同的 1,3-共轭双烯或 1,4-非共轭双烯，而这为不对称催化的多样性合成提供了可能。比如: 1,n-烯炔与烯烃或醛的串联环异构化/Diels-Alder 反应可以生成有用的 [5,6]-并环骨架化合物。然而，合成手性 [5,6]-并环骨架化合物的不对称催化报道依然十分少见，只有 Anderson 课题组报道了吡咯烷二烯与缺电子烯烃在钯催化和三烯胺催化作用下的不对称环异构化/Diels-Alder反应 (Chem. Commun. 2016, 52, 693)。
近年来，冯小明课题组已经证明在接力催化反应中手性 N,N‘–双氮氧配体/金属配合物催化剂可以与多种过渡金属的良好兼容性(Acc. Chem. Res. 2017, 50, 2621; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12323; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 16554)。受到这些工作的影响，我们决定结合 1,6-烯炔环异构化的区域多样性与手性 N,N‘–双氮氧配体/金属配合物催化不对称 Diels-Alder 反应的高效对映选择性，构建有用的手性 [5,6]-并环骨架化合物。
底物拓展
1,6-烯炔在 Rh(I) 络合物的催化下得金属环戊卡宾中间体A，经 β-H 消除得取代的 1,3-共轭双烯中间体B，与缺电子烯烃在 L3-PiPr3/Sc(OTf)3 经一步 Diels-Alder 反应得到一系列手性 [5,6]-并环骨架化合物。更换苯环上取代基，甚或使用芳杂环，均可以较高的收率和选择性得到产物。另外将 1,6-烯炔的连接基团更换，对反应的影响亦在可控范围之内。
1,6-烯炔在 Au(I) 配合物的催化作用下得金属环戊卡宾中间体C，经重排后得取代的 1,3-共轭双烯中间体D，与缺电子烯烃在 L3-PiPr2/Ni(OTf)2 经一步 Diels-Alder 反应得到一系列手性螺吲哚酮-六氢-1H-茚骨架化合物。反应对各种官能团的容忍性很好，更值得一提的是当我们延长反应时间，可以得到非对映选择性更高的 N-脱保护产物。为了研究这一现象，我们做了一组控制实验，发现无论是 AuI 还是 Ni(OTf)2/L3-PiPr2 都可以促进 Boc 保护基的离去，但是脱保护产物的 ee值的提高，是 Ni(OTf)2/L3-PiPr2 对产物5 存在明显的动力学拆分造成的。
1,6-烯炔在 Grubbs 2nd 的催化下得金属环戊卡宾中间体E，再与芳基取代的乙烯经烯烃复分解反应得取代的 1,3-共轭双烯中间体F，与缺电子烯烃在 L3-PiPr2/Ni(OTf)2 经一步 Diels-Alder 反应得到一系列手性 [5,6]-并环骨架化合物。这个体系很好的扩展了产物的丰富性，可以高选择性得到多种 6-取代芳环-螺-[5,6]-并环的产物。
基于过渡金属催化的烯炔环异构化反应机理、我们课题组培养的催化剂单晶以及产物的绝对构型，我们提出了催化过渡态的模型。N,N‘–双氮氧配体与 ScIII 或 NiII 以四配位的方式给出八面体的催化剂，缺电子烯烃以单配位或双配位的形式接受 Lewis 酸的活化，再与经过环异构化的 1,6-烯炔发生催化不对称 Diels-Alder 反应。
总结与展望
我们通过双金属接力策略实现了 1，6-烯炔多样性环化异构化/Diels–Alder 不对称催化反应，以高收率得到了一系列高立体选择性的手性 [5,6]-并环骨架产物。这些结果表明，N,N‘-双氮氧配体/金属配合物催化剂与过渡金属催化剂在双金属催化中具有很强的兼容性，而这样的双金属串联催化策略在构建具有结构多样性和立体多样性的手性小分子库方面具备很大潜力。
作者简介
冯小明，四川大学化学学院教授，博士生导师。2002 年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号；2004 年入选四川省学术与技术带头人和获国务院政府特殊津贴；2005 年入选教育部长江学者特聘教授；2007 年获宝钢优秀教师奖，人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选；2008 年获教育部 ｢长江学者和创新团队发展计划｣ 创新团队资助（学术带头人）；2010 年获国家创新研究群体资助（学术带头人）；2012 年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人），2013 年当选中国科学院院士。2016 年获中国化学会｢手性化学奖｣，2018 年获中国化学会黄耀曾金属有机化学奖，2018 年获颁第三届 ｢来科学大奖物质科学奖｣。
冯小明课题组针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，进行系统深入的研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成多种新型手性配体和催化剂，获得了具有原创性和特色的优势手性催化剂，实现了一些重要不对称反应，如第一例不对称催化 α-取代重氮酯与醛的反应，被国外人名反应专著冠名为 Roskamp-Feng 反应，为一些重要生理活性手性化合物的合成提供有效方法。已在 Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci. 等刊物上发表论文 380 余篇。研究成果入选了 ｢2011 年中国高等学校十大科技进展｣，中科院 2012 《科学发展报告》和《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》，2012 年获国家自然科学奖二等奖。
