Dihydrobenzoxazine、tetrahydrobenzoxazepin和tetrahydrobenzoxazocin这三类杂环骨架广泛存在于天然及合成的生物活性化合物中。文献报告的方法通常需要多步合成去分别制备这些骨架（图 1, A-D）。最近，美国麻省大学（波士顿）张炜（Wei Zhang）教授课题组成功开发了这三个杂环骨架的模块化一锅两步合成方法，由简单原料合成的(3+2)环加成中间体可直接用于不同的(5+n)环化反应，分别形成相应的六、七和八元环。因为中间体不需额外纯化，不仅提高了合成效率而且减少了分离中间体所产生的废溶剂。相关工作最近发表在英国皇家化学会Green Chemistry 杂志上

图1. Dihydrobenzoxazine、tetrahydrobenzoxazepin和tetrahydrobenzoxazocin合成方法的比较。

一锅法合成三个杂环骨架分别展示在图2-4中。第一步(3+2)环加成反应生成的中间体4可直接用于(5+1)环化反应。包括与1,1-二卤代烷烃反应生成dihydrobenzoxazines 5或与1,1′-carbonyldiimidazole反应生成dihydrobenzooxazinones 6。如果中间体4直接与1,2-二溴乙烷进行双取代反应，则生成(5+2)环化反应产物tetrahydrobenzoxazepins 7。同样，中间体4与1,3-二溴丙烷进行(5+3)环化反应产物，则生成tetrahydrobenzoxazepins 8。除了合成路线的开发，本文还对每合种成方法进行了多达九个绿色参数（green metrics）的评估，并与报道的合成方法进行了比较，从多角度多层面证实了该合成工艺的简易高效和环境友好性。

图 2. Dihydrobenzoxazines的合成

图 3. Tetrahydrobenzoxazocins的合成

图 4. Tetrahydrobenzoxazepins的合成

总结

本文报道了一个简易的模块化反应用于合成三类具有重要生物活性的杂环化合物。通过串联(3+2)环加成和(5+n)环化反应，建立了一锅两步的新合成方法。最大限度的简化了合成路线，提高了合成效率，并减少了用于分离的废溶剂排放。定量的绿色参数分析证明了新合成方法具有的绿色合成优势。

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