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B(C6F5)3催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应2019-02-15

1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化是一种简单、高效的合成烯丙基取代芳烃的方法,在合成化学上具有重大意义。目前,该类烯烃的氢芳基化反应往往通过渡金属催化芳烃的C-H键活化机制或金属路易斯酸催化的芳烃的傅-克烷基化机理发生。然而,这些体系通常需要较高的反应温度,并且其中涉及的碱性官能团在反应过程中往往存在兼容性的问题。因此,发展温和、高效的催化策略实现1,3-二烯的选择性氢芳基化是一个重要课题。

近年来,南京大学化学化工学院黎书华教授课题组一直致力于将计算化学与有机合成紧密结合,开展计算驱动的有机合成研究。最近,他们通过量子化学计算结合实验研究发展了一种新的氢芳基化方法,利用有机硼路易斯酸B(C6F5)3和苯酚类衍生物实现1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化反应(图1)。相关成果发表在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed. )杂志。

图1. B(C6F5)3 催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应

图2. 假设的B(C6F5)3催化1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应机制

该工作中,理论计算发现B(C6F5)3与苯酚缔合形成的路易斯酸碱复合物I能够显著增强苯酚的酚羟基酸性,可将1,3-共轭二烯质子化,进而发生亲电烷基化反应并生成相应的氢芳基化产物4aa(图2)。与其它竞争反应通道(如共轭二烯的二聚、产物的分子内环化等)相比,选择性生成1,2-氢芳基化产物是动力学有利的。后续实验条件的优化,以及同位素标记等实控制实验验证实了理论计算提出的机理。

图3. 1,3-共轭二烯的普适性

图4. 苯酚类衍生物的普适性

进一步的底物研究表明,以B(C6F5)3为催化剂,可以很方便地实现一系列1,3-共轭二烯和苯酚类衍生物的氢芳基化反应(图3、图4)。该方法也能实现克级规模的合成,得到的产物‒烯丙基苯酚类衍生物可进一步发生分子内环合反应,生成苯并四氢吡喃或苯并呋喃等衍生物。此外,作者还将该方法被成功地应用于复杂药物相关分子的结构修饰(图5)。

图5. 该方法的应用

——总结——

黎书华教授课题组利用路易斯酸活化质子酸的策略,发展了一种新的B(C6F5)3催化的1,3-共轭二烯和苯酚的氢芳基化反应。该策略能够以廉价易得的原料,选择性地合成烯丙基苯酚类衍生物,反应无需过渡金属催化剂,具有较好的底物适用性及优良的官能团耐受性。

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