Transition-Metal-Free Lactonization of sp2C−H Bonds with CO2
Zhen Zhang, Tao Ju, MengMiao, Jie-Lian Han, Yi-Han Zhang, Xing-Yong Zhu, Jian-Heng Ye, Da-Gang Yu,* andYong-Gang Zhi*
Org. Lett., 2017,19 (2), 396–399
背景介绍
由于CO2具有无毒、储量丰富、可回收利用等特点，如何通过反应将CO2转化为高附加值的化学品一直受到人们的重视。与实验室和工业上常用的较危险且有毒性的CO和光气相比，CO2是一种更好的羰基来源。然而，应用CO和氧化剂做氧化羰基化反应，来合成含羰基的杂环，是一种使用最广泛的方法。跟CO相比，CO2的氧化态更高，可以被认为是CO和氧化剂的结合体，在中性氧化还原羰基化反应中发挥类似的作用。
由于其步骤更省，原子经济性更高，利用CO2对C-H直接官能化，在羰基化反应和杂环合成中具有更高的效率。2013年，Iwasawa和Takaya课题组开发了一种史无前例的钯催化的2-烯基苯酚上的烯基C-H键和CO2发生羰基化反应来合成内酯(Scheme1A)。而作者的课题组和Xi的课题组各自独立发现了无需过渡金属的2-烯基苯胺和2-芳基苯胺可以与CO2发生内酰胺化反应(Scheme1B)。最近，Zhang和Lu的课题组也开发了一种用CO2将1-丙烯基酮类化合物转化为相应α-吡喃酮的方法(Scheme 1C)。然而，利用CO2将芳基C-H键，尤其是杂芳基C-H键与羟基发生内酯化反应还未见诸报道。因此，作者想要开发一种无需过渡金属的，CO2与杂芳基和烯基C-H键的中性氧化还原内酯化反应(Scheme 1D)。
条件筛选
如Table 1所示，作者以2-(咪唑[1,2]并吡啶-2)苯酚(1a)为底物作为模板反应进行条件筛选：
1.溶剂的筛选：二乙二醇二甲醚比DMSO，THF，DMF要好；
2.碱的筛选：KOtBu是优的碱，比KOtBu，KOtBu，K3PO4，DBU等都要好；
3.反应时间：24 h，6 h收率会降低，1 h收率进一步降低；
4.碱的用量：4.5 eq，减少用量收率显著降低(3 eq收率59%，1 eq收率为0)。
5.钯催化剂的影响：该方法用Pd(OAc)2和Cs2CO3收率不高。
底物拓展
条件优化好以后，作者对该方法的底物适用范围进行了扩展研究。首先，作者研究了苯酚环上不同取代基的影响(1b-g)。如Scheme2所示，苯酚环上不同的间位(1b-d)和对位(1e-g）取代基对该反应没有影响。一些C-X键(1c-f)在该条件下也是兼容的，而这类产物还可以进一步合成出其他分子。此外，作者还研究了咪唑[1,2]并吡啶环上取代基的影响(1h-q)。许多官能团都不会对该反应有影响，比如甲氧基(1i，1k，1p)、三氟甲基(1l）和C-X键(1m，1n)等。有给电子取代基的底物(1i，1o-q)比有吸电子取代基的底物(1l，1m)收率要高，可能是由于底物亲核位点电子云密度更高。除了咪唑并吡啶环，2-苯并咪唑并噻唑-苯酚环(1r)在该条件下也是可行的，能够得到2r，收率53%。
此外，作者还发现2-烯基苯酚也能实现同样的转化(Scheme 3)。对反应条件稍作修改，能以38%收率得到2s，同时也会得到苯酚邻位和对位发生羰基化反应的副产物。而苯酚环上对位有取代基的底物(1u，1v)可以得到相应产物，收率较好。
方法开发好以后，作者又对该反应的实用性作了进一步。首先，反应1a可以成功放大到克级规模，收率87%(Scheme 4A)。而且，产物2a通过亲核试剂或还原剂很容易实现其他转化，这些转化在有机合成上应用非常广泛。
机理探索
关于该反应的机理，由于苯酚和咪唑都具有亲核性，所以1a与CO2发生反应生成2a有两种可能的途径(Scheme 5)。为了探索该反应的机理，作者做了一系列实验研究。
首先，作者想知道是否化合物4是该反应的一个关键中间体(Scheme5，path A)。然而，在标准条件下，只检测到了痕量的2a产物(eq 1)，这说明，path A是不太可能的。
基于以上的结果，该反应可能是通过苯酚上的氧发生亲核进攻来完成的(Scheme 5，path B)。根据作者以前的工作，Boc保护的底物1w是可能的中间体，并且能被检测到(Scheme 6)。尽管1w在标准条件下也能以89%的收率得到2a，但在该反应中却自始至终检测不到1w的存在。而且，以1w为原料，在标准条件没有CO2的情况下，检测不到2a，只能得到苯酚1a。这些结果排除了1w作为反应中间体的可能性，同时表明1w在高温下分解形成1a，与CO2反应形成其他中间体，最终生成2a。
由此作者推测，苯酚盐会与CO2发生作用活化亲核性的γ位。基于以上的结果和之前的文献报道，作者初步推测该反应可能的机理如下所示(Scheme 7)。化合物1a在强碱KOtBu的作用下去质子化形成1a-1，然后与CO2发生反应形成1a-2。接着，1a-2与CO2进一步反应形成中间体1a-3，最后在碱的存在下发生分子内亲核进攻和去质子化生成终产物2a，副产物为HOtBu，K2CO3或KHCO3。
总结
综上所述，作者开发了一种新颖的内酯化反应，利用杂芳基和烯基C-H键与CO2作用发生中性氧化还原反应，而且无需过渡金属参与，合成出了一系列的香豆素衍生物。该反应底物适用范围较广，官能团兼容性好，很容易做进一步产品衍生。这种环境友好易于操作的合成方法在药物合成领域具有较好的应用前景。
