喹唑啉杂环衍生物广泛存在于各种生物碱和具有生物药理活性的有机分子中，其活性包括抗肿瘤、抗疟疾、抗炎、抗菌、抗惊厥、抗结核及抗高血压等。由于喹唑啉杂环衍生物的重要性，合成化学家发展了多种方法来构建喹唑啉杂环结构。常用的方法包括邻氨基苄胺与醛或其等价体的缩合环化氧化反应、邻卤代芳基醛酮或邻氨基芳基醛酮与胺或其等价体的缩合环化氧化反应、脒与邻卤代苄胺衍生物的偶联环化反应以及芳基脒与醛或其等价体的偶联环化反应，但这些方法都具有一些缺点，例如需使用贵金属催化剂、配体、不易获得的原料、氧化剂或添加剂，反应条件较为苛刻。2014年，华南理工大学的江焕峰教授课题组报道了Ru3(CO)12/Xantphos催化的邻氨基苄醇与腈的脱氢缩合环化反应（Org. Lett., 2014, 16, 6028），该方法可使用稳定易得、相对低价的邻氨基苄醇代替不稳定、难获得、昂贵的邻氨基芳基醛为原料，缩短了合成步骤（图1）。
图1. Ru3(CO)12/Xantphos催化邻氨基苄醇与腈的脱氢缩合环化合成喹唑啉杂环
近日，温州大学的徐清教授课题组和温州医科大学的仇佩红教授课题组合作报道了一种喹唑啉杂环绿色高效合成的新方法，即CsOH促进的邻氨基苄醇与腈在空气中直接氧化缩合环化反应一步构建喹唑啉杂环的方法（图2）。相关工作发表在英国皇家化学会Green Chemistry 杂志上，论文的第一作者为两校联合培养的姚松硕士。
图2. CsOH促进邻氨基苄醇与腈在空气中的直接氧化缩合环化反应一步构建喹唑啉杂环
基于课题组前期在无机碱催化醇的有氧氧化反应直接合成苯并唑类杂环化合物（Chem. Eur. J., 2015, 21, 9988）和胺类衍生物（Tetrahedron, 2016, 72, 264）以及CsOH催化腈的水合反应（Green Chem., 2014, 16, 2136）与氨解/胺解反应（Green Chem., 2016, 18, 4865）合成无取代酰胺和取代酰胺等工作中积累的研究经验，作者提出了碱催化邻氨基芳基甲醇与腈的直接氧化缩合环化反应一步构建喹唑啉杂环的设想（图3）。
图3. 碱催化邻氨基芳基甲醇与腈的直接氧化缩合环化反应一步构建喹唑啉杂环的设想
研究发现，使用CsOH比其他无机碱（如KOH等）的反应效果更好，而且空气是比氧气更好的氧化剂，使用氧气时有未知的副产物生成，导致目标产物的收率较低，极有可能是因为氧气的氧化性太强导致发生副反应的缘故。该方法适用于一系列富电子和缺电子以及位阻较大的芳香腈、杂芳香腈和活性较高的环丙基腈，一般的烷基腈由于活性较低收率不够理想。该反应还适用于邻氨基苄醇与酮的环化缩合反应和邻氨基酮的自身缩合反应合成取代喹啉杂环。他们对反应历程进行考察发现，CsOH不仅在邻氨基苄醇氧化为邻氨基芳香醛中间体和腈水合生成酰胺中间体的关键步骤中发挥作用，在邻氨基芳香醛和酰胺中间体环化缩合的步骤中也具有关键作用。控制实验表明，在不加入CsOH时，邻氨基芳香醛和酰胺不发生环化缩合反应。此外，使用超干溶剂对产物收率的提高不明显，但是外加水会导致反应生成副产物（包括酰胺等中间体），因此在邻氨基苄醇氧化步骤中生成的水可以满足腈水合步骤中需要的水。如图4所示，作者提出了反应的可能历程。在最佳条件下，由于邻氨基苄醇过度氧化和腈过度水解造成的副反应可以得到很好的控制，现场生成的邻氨基芳香醛和酰胺中间体可以高效缩合环化得到中等至良好收率的喹唑啉杂环产物。
图4. CsOH促进邻氨基苄醇与腈直接氧化缩合环化反应的可能历程
总结
与文献已知的喹唑啉杂环的合成方法相比较，上述新方法可直接使用稳定、易得、相对低价的邻氨基苄醇作为原料，无需复杂、昂贵的过渡金属催化剂及配体，以方便易得、几乎无成本、氧化性温和的空气作为氧化剂，在无机碱CsOH的作用下直接氧化缩合环化合成喹唑啉杂环，不仅大大简化了反应条件，节约了原料、催化剂、添加剂等多方面的成本，且产物无过渡金属残留、品质较高，可直接进一步用于后续相关药物的合成，因此是一种喹唑啉杂环的绿色合成方法，在有机和药物合成中具有潜在的应用价值。上述工作得到了国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金委多个项目的资助。
化学慧定制合成事业部摘录
