影响Buchwald -Hartwig交叉偶联反应的重要因素有碱、溶剂、反应温度等^[10].选用2b作为前体催化剂, 以邻氯甲苯和对氟苯胺为模型底物, 对反应条件进行筛选(表 1).考察碱性逐渐增强的四种常见无机碱: K₂CO₃, Cs₂CO₃, KOH, KO^tBu, 以及常用的三种溶剂: Toluene, Dioxane, ⁱPrOH.首先, 我们以KO^tBu为碱, 考察溶剂对反应的影响(Entries 1~3), 发现Dioxane取得90%以上的收率, 高于其余两种溶剂.其次, 进一步考察碱对反应的影响, 选取Dioxane作为溶剂, 改变碱的种类(Entries 4~6), 除了碱性最强的KO^tBu外, 采用其他碱的情况下均没有产物的生成.最后, 考察了温度对Buchwald-Hartwig交叉偶联反应的影响(Entries 3、7、8), 反应随着反应温度升高, 产率增加, 在接近溶剂回流温度(100 ℃)时取得最好的结果, 可能的原因是随着温度升高, 使其更易突破能垒, 更有利于催化循环的进行.另一方面, 在实际生产应用中, 贵金属催化剂的用量与生产成本息息相关, 降低催化剂用量有利于提高该反应在实际生产应用中的可能性.因此, 我们对该反应中催化剂用量做了进一步的考察.从表 1的结果可以看出(Entries 8~10), 配合物Pd用量在0.5 mol%时, 催化效果最理想, 反应完全定量地转化.而配合物Pd用量在0.2 mol%时, 依然保有较高催化活性, 产率93%, 该条件也具有很好的应用潜力, 有待进一步开发.最后, 确定优化反应条件:以Dioxane为溶剂, 叔丁醇钾为碱在100 ℃下进行反应, 催化剂用量为0.5 mol%.相较于文献报道的多数Buchwald-Hartwig交叉偶联反应来说, 本文设计的氮杂环卡宾-钯配合物的用量极具优势(其他报道中催化剂用量多为1~10 mol%)^[11].

表 1  Buchwald-Hartwig反应条件筛选^a Table 1.  Screening of Buchwald-Hartwig coupling reaction conditions

                            化学慧定制合成事业部摘录