WILLIAMSON醚合成反应

1851年，W. Williamson第一次确定了由V. Cordus在1544年加热乙醇和硫酸制备的乙醚的分子式。Williamson通过乙醇钠和氯乙烷反应制备了乙醚。此类有脂肪烷氧盐或芳香酚盐和烷基、烯丙基或苄基卤代烃反应生成相应的醚的反应称为Williamson醚合成反应。

反应机理：

此反应是S_N2形的亲核取代合成不对称的醚的反应。当取代基R与X相连的碳是一级碳的时候，反应效果最佳。当有三苯甲基等保护基的特殊情况下，该反应也会以S_N1形式进行反应。

反应特点：

1）脂肪醇的碱金属盐可以通过NaH, KH, LHMDS, 或 LDA等强碱制备；2）芳香酚的碱金属盐则可以通过氢氧化钾、氢氧化钠或碱金属的碳酸盐制备；3）另外，醇可以直接和金属钠或钾在较高的温度NEAT反应或低温液氨下反应制备醇的碱金属盐；4）大多数的烷氧或酚氧碱金属盐是在惰性气体环境下结晶或储存，避免和潮湿的空气接触；5）其反应溶剂一般使用DMF，DMSO这类非质子极性溶剂，若使用乙醇一类的质子极性溶剂则非常容易让卤代烃发生消除反应；6）卤代烃对反应的成功与否至关重要，伯卤，甲基，烯丙基和苄基卤代烃产率较高，这是因为烷氧基亲核试剂核卤代烃的取代遵从S_N2机理；7）卤代烃的反应活性顺序：甲基> 烯丙基，苄基 >一级碳 >二级碳。三级碳由于非常容易消除而很难进行取代反应；8）离去基团的活性顺序：OTs~I>OMs>Br>Cl；9）当底物中含有两个卤原子时，取代离去性好的化学位点。

当有酚盐和惰性的芳香卤代物制备二芳香基醚的时候，Williamsonether synthesis不能进行，但当反应进程中有Cu以及其盐（比如CuI）参与时，就可以合成芳香醚类(Ullmann 反应）。当芳香卤代物上存在强吸电子基团的时候，烷氧盐可能进行取代。

此反应有一些缺点：1）三级卤代物或空间位阻较大的一级或二级卤代物在碱性的烷氧基盐存在下倾向于发生E2消除反应；2）一些酚的碱金属盐可能发生C-烷基化反应。

反应实例：

化学慧定制合成事业部摘录

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