2013年, 美国Stahl课题组^[17]研究了在不同条件下N-(8-喹啉基)-苯甲酰胺由二价铜调控的C—H键氧化反应(Scheme 1). N-(8-喹啉基)苯甲酰胺在二价铜催化下, 不同反应条件时有着不同的反应产物.在碱性反应条件下, 苯甲酰胺基可直接发生C—H键的甲氧基化反应; 在乙酸存在的酸性反应条件下, 8-氨基喹啉可远程导向C(5) 位氯化反应.

图式1  不同条件下N-(8-喹啉基)苯甲酰胺由Cu(Ⅱ)调控的C—H键活化反应 图式1.  Cu(Ⅱ)-mediated C—H activation of N-(8-quinoli-nyl)benzamide under different conditions.

       8-氨基喹啉C(5) 位氯化反应以氯化亚铜为催化剂, 氯化锂为添加剂, 在氧气氛围下, 能以较高的区域选择性生成5位氯化的产物.作者采用8-氨基喹啉作为一种二齿配体与氯化亚铜络合, 这是反应具有高度区域选择性的重要原因.同时, 通过一系列控制实验与详细的密度泛函理论(DFT)计算, 他们认为反应遵循单电子转移机理(SET), 这为后续喹啉5位的其它官能团化的研究奠定了基础.

      2015年, Xie课题组^[18]报道了铜媒介的喹啉5位的单氯化反应及钯催化的5, 7-双氯化反应.单氯化反应以化学计量的氯化铜为氯源, 醋酸铜为碱性添加剂, 区域选择性较好, 对各类官能团有着良好的兼容性.在铜催化的以氯化铜为氯源的5位单氯化反应中, 作者通过研究发现, 该反应对于喹啉环上的电子云密度较为敏感.比如, 在喹啉环2位上连有吸电子基团时, 相对于连有给电子基团的产率要低(Eq. 1).钯也能催化喹啉5位的单氯化反应, 以氯化钯作为催化剂, 以N-氯代丁二酰亚胺(NCS)为氯源(Eq. 2).当提高NCS的用量至2.4 equiv.时, 即可得到5, 7-双氯化产物(Eq. 3), 以32%至95%的产率得到了多种喹啉环的二氯化产物.并且, 当喹啉5位被封住时, 反应的位点变为7位.根据底物类型的不同, 作者将单氯化及双氯化的反应总结如Scheme 2所示.对于反应的机理, 作者也进行了较为详细的研究, 作者认为铜媒介单氯化及钯催化单/双氯化反应均遵循单电子转移机理(SET).

图式2  8-氨基喹啉5(7) 位氯化反应 图式2.  5(7)-Chlorination on 8-aminoquinolines

     2016年, Zhou, Shen和Zhang课题组^[19]报道了以醋酸铜作催化剂、醋酸碘苯作氧化剂、卤化钠作为卤源的的喹啉环C(5) 位的卤化反应.通过改变氧化剂醋酸碘苯和卤源的用量, 可得到5位单取代的(Eq. 4) 或者5, 7双溴化的(Eq. 5) 产物.作者通过一系列的控制实验证明了单电子转移机理(SET)在卤化反应中起到了决定性作用.

1.1.2   金属既作催化剂又作卤源的5位卤化反应

Huang课题组^[20]报道了以二价卤化铜盐(CuX₂)作催化剂兼卤源, 醋酸碘苯氧化的喹啉5位的卤化反应(Eq. 6). Sarma课题组^[21]也发展了二价卤化铜盐兼作催化剂和卤源的喹啉5位的溴化和氯化反应, 产率70%至98%(Eq. 7).

Li课题组^[22]报道了N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)氧化的一价卤化亚铜盐(CuX)兼作催化剂和卤源的氨基喹啉5位的卤化反应(Eq. 8). Xu和Zhu课题组^[23]也独立报道了类似的卤化体系(Eq. 9).

                                                                                              化学慧定制合成事业部摘录