下面就和大家分享一些小编在工艺放大方面的一些经验以及大家可能存在的一些共性问题，欢迎大家指正。

小试工艺开发过程中，一般只会使用到玻璃材质的设备及仪器。但是，工艺放大时，一般的设备材质分别为搪瓷或者不锈钢材质。这就需要结合自身工艺进行反应设备的选择，比如：强酸条件的反应就不能使用不锈钢材质的反应釜进行反应；搪瓷材质的反应釜，在操作的过程中就应该避免使用金属器具，以避免破坏搪瓷镀层。

设备体积增大的同时，也会对温度的传导、搅拌效率等方面带来一定的影响，所以在小试开发阶段也需要设计相应的模拟实验进行一定的预测。

物料转移方面，小试阶段就是举手之劳。而在工业化生产中，无论是加料还是转釜都需要相应的设备。这就需要在小试阶段进行考虑，是拿到固体转移还是液体直接转移。如果考虑固体转移，就需要对固体质量、收率等进行详尽的研究；假如是液体转移，那么相应物料溶解度的问题就是必须要研究的，尤其是不同温度下的溶解度，从而避免在不同温度下溶解度的变化导致管路的堵塞；液体在趁热转移的时候，溶质为低熔点的物料尤其需要注意，因为溶剂的存在，会影响到熔点的变化，即使在观察窗口看到物料澄清，若溶剂量不足，部分熔融的物料在转移时由于温度的降低会迅速析出堵塞管道，同时也会造成收率的极大损失。

小试开发阶段，为了避免更多的干扰，都比较喜欢选择纯度高、水分少的溶剂及物料进行研究。但是，有些物料的级别是在生产中很难买到、或者成本根本无法接受的。因此，在小试开发阶段最好还是使用市场上供应充足的物料进行开发。

当然，有些工业级的物料在使用上会有意想不到的好效果。小编之前在做一个无水反应时，需要用到干燥盐酸气，但是小试前期又不愿意花成本购买盐酸气体，就用自制盐酸气干燥后使用。由于盐酸气本身就非常爱吸潮，无论如何干燥都无法避免水解杂质的产生。在工艺开发后期，采购工业级的干燥盐酸气，之前遇到的问题就迎刃而解了。

因此，建议在开发工艺的任何阶段都最好使用接近或者工业上容易采购到的试剂盒物料进行开发（这里指的是一般物料），如果物料性质不稳定有需要大量使用，也可以要求供应商进行分装，这些都是非常容易实现的。

随着将工艺推向中试放大阶段，从物料使用量及反应釜体积都会呈线性增长的趋势。但是对于需要加热或者降温的反应，由于反应体系的增大或者体系粘度的不同，导致温度的传导不会呈现线性的变化。一方面会影响反应的进程，另一方面会影响到物料的稳定性。

对于反应进程，可以通过控制内温达到反应触发的温度，小试阶段也可以设计反应动力学的试验，以更好的判断反应触发的温度及反应完成时间。

物料稳定性方面是需要重点注意的，由于体系增大等因素会影响热传导，可能会造成局部温度过高。而且，物料在固体状态下与溶液状态下的稳定性会存在一定差别，这就需要在小试阶段对物料进行溶液状态下的稳定性考察，以避免在升温阶段导致局部温度过高，产生物料降解等副反应。

进行溶液状态下物料稳定性研究的另外一方面的必要性是，由于操作工人素质的参差不齐，难免会出现一些非反应自身引起的意外状况，比如：自己这一班岗需要进行降温及后处理操作，为了将后处理操作交于下一班同事进行，在降温过程中会故意将冷却液阀门关小，从而延长降温时间至下一班岗，期间如果出现物料降解或者反应过头等状况是很难追溯的，所以还是多一手准备为妙。

减压浓缩是原料工艺中非常常用的后处理手段，但是浓缩完毕后物料呈现的状态和体系，小试阶段和中试生产是有比较大的差别的。

小试阶段甚至到公斤级的放大，都可以使用旋蒸仪进行减压浓缩操作，此时真空度及减压浓缩至干的状态都是基本可以保证的。而在工业化生产中，由于管路的长度及设备自身的状态，真空度很有可能无法达到小试实验室中那样的高度；另外，生产中减压浓缩是直接在反应釜中进行，浓缩至基本无液体流出时，体系也不会向小试那样干燥，并且还是会有一定的溶剂残留在体系中。如果在小试阶段不考虑到上述情况，可能会出现：

1、减压浓缩的效率很降低；

2、无法实现实验室阶段的工艺操作；

3、影响收率；

4、杂质体系变化或者杂质增多等。

针对上述可能会产生的问题，在小试阶段就需要设计相应的试验进行考察。

假如反应溶液为高沸点或者是粘滞系数很大的溶剂，那么就需要考虑是否采用其他的后处理手段替代减压浓缩。如果用到醋酸这种粘度较大的溶剂，也可以考虑先用碱进行中和，再进行相应的后处理。

再有就是浓缩过程中物料的稳定性研究，尤其是在浓缩后期，物料浓度较大，热传导不良的情况下物料的稳定性考察。可以在小试放量至百克级时，通过自组装的减压浓缩装置替代减压浓缩仪，最大程度的模拟工业化生产中减压浓缩的状态。特别关注在浓缩后期，可以延长浓缩时间，设计不同的时间点和浓缩温度进行取样检测，以确保在一定的温度范围和浓缩时间内物料是相对稳定的。

一般减压浓缩完毕后，都需要进行打浆或者结晶的操作，通常会向体系中加入不良溶剂或者是混合溶剂（良性溶剂+不良溶剂）。浓缩掉的溶剂对物料的溶解性都会比较好，因此在小试阶段就需要考虑浓缩后部分溶剂残留的情况，在计算溶剂比例的时候可以将残留溶剂量也折算其中。残留溶剂的量可以通过蒸出溶剂的量进行计算，当然不同沸点的溶剂在减压过程中的损失量也是不同的，这就需要摸索出打浆或者结晶所用到溶剂用量的范围，从而保证收率也是在可控范围内。

搅拌方式的改变及搅拌速率的变化，对反应进程、物料性状以及产品质量等都会产生一定的影响。

搅拌对于均相反应进程的影响相对会小一些，主要是影响非均相反应的反应进程。例如钯碳的催化氢化反应，搅拌的速率就对氢化的效率会有比较大的影响。所以对于这一类型的反应，在小试阶段一定要注意搅拌的速率，相应对工业化生产也应该提出必要的要求。

搅拌的方式和速率对物料的粒径、晶型、质量以及反应后处理产生的影响相对要大一些。

最初的小试阶段，一般都是使用磁力搅拌进行反应或者结晶，磁子会产生摩擦以及研磨的作用，这就可能使得晶体析出的会快一些、粒径会小一些。如果存在多晶型，那么磁子的研磨作用也有可能导致转晶。所以，在小试阶段如果条件允许的情况下，尽可能的使用机械搅拌进行反应。

当然，即使是机械搅拌，不同的搅拌速率也会导致物料粒径及质量的差别。如果搅拌速度太慢，得到的物料可能会结块，从而包夹杂质或者溶剂，达不到重结晶纯化的目的。如果搅拌速度过快，得到的物料粒径可能会比较小，一方面可能会影响到制剂开发，另一方面也会影响到物料化学性质或者晶型的稳定性，尤其时对于目标晶型为亚稳态的晶型，以及容易吸潮的化合物。

因此，在反应、结晶以及晶型工艺开发等方面，如果证实搅拌情况对最终产品有影响的话，小试开发阶段也需要特别注意。

中试生产时，会根据目标物质的不同，选择过滤（包括压滤和抽滤）或者是离心。一般情况，获得液体或者是趁热进行操作，会选择过滤；如果是得到固体的操作，通常是用离心的手段。

无论是抽滤还是离心，在过程中都会存在低沸点溶剂挥发和温度下降的情况。如果重结晶中用到了低沸点的良性溶剂，或者杂质及产品溶解度在一定温度范围内变化较大，那么无论是过滤还是离心过程中都有可能会影响到产品质量；假如良性溶剂为低沸点溶剂，也不排除影响到产品收率的可能性，虽然这方面的可能性会比较小。

根据上述可能存在的情况，就需要在小试开发结晶工艺时，摸索更加宽泛的温度及溶剂配比范围对产品质量及收率带来的影响。

萃取和洗涤也是反应后处理非常常用的手段，如果有好的除杂效果的话，产品损失也是最小的。中试生产和小试可能会存在差别的是，小试振摇没有中试搅拌那么剧烈，小试不会乳化的体系不能保证在中试生产时也会有好的分层效果。因此，在小试阶段就需要考察如果乳化，如何进行破乳。比如；加热、过滤或者是用盐水等。

采用加热破乳的方法，需要考察不同温度下物料的分配比、稳定性以及溶解度，确定在加热和冷却的过程中不会导致杂质体系和产品质量的变化。

采用过滤的方法，正如前文提到的，要考虑到所使用溶剂的性质。

生产中用到的干燥方式与实验室的大同小异，有真空干燥箱、鼓风干燥箱及双锥干燥器。如果物料性质稳定，一般会选择干燥效率较高的鼓风干燥；如果对氧气比较敏感，就选用真空干燥的方式。

在干燥箱中干燥，干燥效率除了与物料性质、甩干程度等相关外，还与物料铺开的厚度有关系。所以，在小试研究中，也有必要对物料厚度与干燥效率及产品质量之间的关系进行研究，一般在工艺验证的阶段也会有详细的方案进行研究。其中，还需要关注物料干燥过程中的状态是否板结等，如果板结也有可能对物料质量产生影响，比如：杂质和溶剂残留等。

双锥干燥器与干燥箱最大的不同是，一个动态一个静态。双锥在干燥的过程中是旋转的，如果干燥条件选择的不佳，物料不易甩干的话，很容易在干燥的过程中结块结球。尤其是对于多晶型的化合物，很有可能在溶剂干燥较慢的情况下，随着温度的变化而进行转晶。同样，也可能会对产品质量产生一定影响。

如果是低沸点的化合物，在双锥干燥过程中，由于溶剂干燥效率低，可能会导致化合物熔融，从而使得性状及晶型彻底被破坏，并且造成物料无法放出。（这是小编真实遇到过的案例）

因此，在使用双锥干燥器进行干燥时，一定要对干燥条件进行详细研究，最好采用程序升温的方式，从而避免一些不良后果的产生。