脂肪族C-H键的直接胺化可为复杂分子的官能化提供一种简便高效的策略，但自然界很少发生直接的C-H键胺化。目前人们主要利用过渡金属催化来解决这一问题，其主要策略为氮宾插入，但反应的区域选择性不够理想。此外，胺类化合物与过渡金属中心具有较强的结合力，从而对催化循环和产品的纯度造成影响。近年来，人们开发了高价碘试剂参与的氧化还原催化与光催化结合的分子内自由基C-H键胺化反应（图1）。反应基于酰氨自由基的1,5-氢原子转移（HAT）过程，具有良好的区域选择性。但到目前为止，分子间的反应过程仍然难以实现。近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）的Kilian Muñiz教授课题组报道了在可见光条件下碘催化脂肪族C-H键的分子间自由基胺化反应，相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
图1. 碘催化的C-H键胺化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
手性苄胺是药物分子中重要的结构，作者首先以广泛使用的乙基苯1a作为研究对象。他们发现催化量的碘、三氟甲磺酰胺（CF3SO2NH2）和双(4-溴苯甲酰氧基)碘苯[PhI(O2CAr)2，Ar=4-Br-C6H4]混合时，1a发生C-H键胺化的效果最好。胺化选择性发生在苄位C-H键，生成苄基三氟甲磺酰胺2a（图2）。他们还利用同样的方法完成了选择性的15N标记(2a–15N)。其它含有不同芳基和烷基取代基（包括支链和直链）的底物2b-2o也能顺利发生C-H键胺化反应，并具有优秀的选择性。对于化合物2g，胺化选择性发生在二级碳位置，而不是更易反应的叔碳位置。对于2n，在该条件下，羰基α位弱酸性的C-H键没有发生官能化，由此排除了反应过程中形成C-H键氧化的烯醇中间体。对于产物2p，他们观察到苄基亚甲基位发生非对映选择性胺化反应，而不是双苄基的次甲基位。四氢咔唑1r和1s在C1位发生选择性胺化。三级C-H键也能发生胺化反应。此外，甾体衍生物1z和1aa等复杂底物也可发生选择性C-H键胺化，得到相应的亚甲基胺化产物，非对映异构体混合物可分离。对于脯氨酸衍生物4a，亚甲基的胺化优先于酸性C-H键，而对于非环状氨基酸，反应形成胺化产物的同时还形成季碳手性中心。
图2. 碘催化C-H键胺化的底物适用范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者提出了一种三相催化模式来阐述该反应的机理。N-碘代三氟酰胺B在光诱导下均裂产生酰氨自由基，进而从C-H键攫取氢原子，碳中心自由基淬灭形成C-I键，再生TfNH2。如果TfNH2在最终的胺化阶段参与C-N键的形成，则有可能继续参与催化循环。为了快速、不可逆地构建C-N键，作者在体系中引入PhI(OOCAr)2，将烷基碘氧化为碘(III)衍生物D。这种高氧化态碘催化剂的设计为碘(I/III)催化循环的建立奠定了基础。由于高氧化态碘的离去能力增强，氮源上取代基产生的电子效应可以忽略不计。
图3. 可能的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者通过几个对照实验证实了这些机理假设。他们对标准反应体系的溶液进行电子顺磁共振（EPR）分析，检测到N-I键均裂后产生自由基的信号（图4）。他们还以1-苯基乙基碘作为模板中间体C设计对照实验证实了中间体D的存在，C只有在碘(III)试剂的存在下才能顺利转化为产物2a。底物1a-d1的动力学同位素效应实验表明，攫氢是催化循环的决速步骤。二级C-H键优于三级C-H键发生反应，归因于反应活性较高的酰氨自由基动力学上更易接近二级碳中心，1a和1t的分子间竞争实验专一地生成了2a。以N-甲基磺酰胺作为氮源，1a为底物参与反应形成了相应的酰胺类化合物3a和3b，由此证实了图3的机理，并排除了氮宾途径。
图4. 对照实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者还将该方法用于药物分子的合成，进一步证实了其合成潜力。二甲基金刚烷5发生C-H键胺化得到相应的前体化合物6，6可用于合成盐酸美金刚7。茚满8发生C-H键胺化反应生成苄基三氟甲磺酰胺9，经两步反应可转化为雷沙吉兰10。11发生C-H键胺化反应再一次验证了苄位亚甲基比羰基邻位更易发生反应。胺化产物12可在五步内顺利转化为抗抑郁药舍曲林13。
图5. 碘催化C-H键胺化合成药物分子。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
基于氮宾策略进行C-H键胺化只能用于单一C-H键的胺化，而这种碘催化过程可实现两个连续C-H键的胺化。有了该策略，环状胺可逆合成分析至分子间和分子内两种C-H键胺化前体。他们还对4种烷基苯类化合物14a-d进行转化验证了这一结论。
图6. 串联的C-H键胺化合成吡咯烷。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者进一步尝试合成抗惊厥药和麻醉剂MK-801探讨串联C-H键胺化反应的可行性。在三氟甲磺酰胺或对甲苯磺酰酰胺的作用下，18在其中一个亚甲基位发生碘催化的分子间胺化反应，分别得到19a和19b的非对映体混合物。19a的反式异构体可在形成酰氨自由基后进行后续环化。19b的两种非对映异构体进行电化学环化，能以88%的分离收率得到20b。他们还以对甲苯磺酰胺作为氮源，通过串联反应一步将18转化为20，而20a、20b通过脱保护可以得到MK-801（21）。
总结
Kilian Muñiz教授课题组开发了一种独特的碘催化反应，实现了脂肪族C-H键的选择性分子间胺化，底物中二级亚甲基位优于三级次甲基位参与反应，惰性C-H键优于酸性C-H键参与反应。这项工作为C-N键形成提供了新的策略，对氮宾化学进行了重要补充，并简化了从常规原料和精细分子合成胺的过程。
