炔类化合物是一类廉价易得且用途广泛的合成单元，可参与许多化学转化，其中最常见的是端炔的C−H键官能化、炔烃其中一个π键的加成以及两个π键的两次加成。两个π键差异性转化的反应较为少见，其中最早发展的反应是炔烃的水合反应。这一转化促进了其他炔烃π键发生差异性氢官能化反应的发展。然而迄今为止，相关转化仍然报道较少，已有的反应通常为分子内过程或使用吸电子基团活化的炔烃参与反应。
美国华盛顿大学化学系的Gojko Lalic教授课题组长期致力于铜催化的氢官能化反应的研究，他们探索了氢化铜在炔烃两个π键发生差异性转化中的应用，成功实现了铜催化炔烃其中一个π键的氢官能化和另一个π键的催化还原（图1a）。最近，他们基于铜/钯双催化体系，实现了末端炔烃、芳基卤化物以及硼酸频哪醇酯的三组分还原偶联，由此一次实现了炔烃两个π键的差异性氢官能化。反应具有良好的底物适用范围，并兼容一系列敏感的官能团。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。
图1. 氢化铜在炔烃两个π键发生差异性氢官能化中的应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
2014年，Buchwald等人将还原过程与氢胺化结合起来，报道了第一例还原型氢官能化反应。最近，Mankad等人又报道了一例氢酰化与还原结合的反应。这两种方法证明了氢化铜在炔烃π键发生差异性转化中的应用，为进一步开发铜催化炔烃两个π键的差异性氢官能化奠定了基础（图1b）。
该工作受到Sadighi等人在2006年报道的烯基频哪醇硼酸酯发生氢铜化反应形成异核双金属配合物的启发，作者此前还发现，氮杂环卡宾配位的氢化铜（(NHC)CuH）物种在促进炔烃氢官能化方面具有优异的性能（图2）。他们认为，异核双金属中间体IV可以通过铜催化炔烃的硼氢化形成烯基硼酸酯（III），进而与IPrCuH发生氢铜化得到。随后IV在钯催化剂作用下与芳基溴化物（II）交叉偶联得到最终产物。
图2. 差异性双氢官能化反应的设计。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者以5-苯基-1-戊炔（1）、4-溴茴香醚（2）作为模板底物对该反应进行初步的研究。除了所需的产物（3）外，体系中还出现炔的Miyaura硼化产物（4）、硼氢化产物（5）、氢芳基化产物（6）和双硼化产物（7）（图3）。烯基硼酸酯5外，化合物6和7原则上也可作为合成产物3的中间体。作者对反应混合物进行研究发现，无论是形成E-苯乙烯（6）还是烷基二硼酸酯（7）都会降低产物（3）的收率。另一方面，反应过程中生成的烯基硼酸酯（5）进一发生转化可提高所需产物的收率。因此，作者将研究重点放在如何最大限度地减少端炔的氢芳基化和二硼化。
图3. 差异性双氢官能化的初步研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者发现不同Pd催化剂和烷氧基盐添加剂对产物的比例具有较大的影响，Pd2dba3比其他常见的钯预催化剂效果更好。IPrCuOt-Bu的性能优于IPrCuCl。降低IPrCuOt-Bu的负载量导致产物的产率降低，提高钯催化剂的负载量会导致E-苯乙烯（6）的量增加，从而降低产物的收率。膦配体的选择对反应的结果也有很大的影响。Xphos可明显提高所需产物的选择性，优于BrettPhos和其他二烷基联苯配体。烷氧基盐添加剂的选择也非常重要。KOt-Bu优于NaOt-Bu和LiOt-Bu，可提高烯基硼酸频哪醇酯（5）的转化率，同时抑制E-苯乙烯（6）的生成。在甲苯和苯等芳香烃溶剂中差异性双氢官能化产物的产率较高，而在异辛烷中的收率较低，醚类溶剂中的反应活性最低。反应混合物的浓度对产率也有明显的影响，反应混合物浓度加倍时收率降低。
图4. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
确定了末端炔烃差异性双氢官能化的条件后，作者考察了底物的适用范围（图5）。富电子和缺电子芳基溴都可作为合适的底物；反应可兼容多种官能团，且在芳基氟（9）、芳基氯（10）和缩醛（13和24）存在下也能很好地反应。不同位置取代的芳基溴参与反应都能以良好的产率得到产物。各种含O、N和S的杂芳基溴也可顺利参与反应（19−23）。
图5. 底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者还考察了炔烃底物的适用范围。含有氰基（25）、环氧（27）、氯（29）、溴（30）、缩醛（35）和酯（36）的炔烃化合物都能很好地兼容。保护的醇（28、31和32）和官能化的苯基醚（26、40和41）对该反应没有明显的影响。该反应同样适用于富电子（38）和缺电子的（39）苯乙炔类化合物，但与醛、酮、活化烯烃（如烯酮）、游离醇及叔烷基胺不兼容。此外，芳基氯化物也不适用于该反应。内炔烃参与反应得不到所需的产物。
基于初步研究和以往人们对钯催化的交叉偶联反应和铜催化的氢官能化反应活性的了解，作者提出三种可能的末端炔发生差异性双氢官能化的途径：（a）铜催化硼氢化，然后发生氢铜化和亲电官能化；（b）氢芳基化，然后发生硼氢化；（c）双硼化生成烷基二硼酸酯，随后与芳基卤化物发生选择性交叉偶联。每个途径都存在一种特定的中间体：（a）烯基硼酸频哪醇酯（5）；（b）E-苯乙烯（6）；（c）烷基二硼酸酯（7）。作者还探究了每种假定的中间体在标准条件下的反应活性（图6），当烯基硼酸频哪醇酯（5）作为底物时，反应6 h后可生成产物（3），产率为43%，而E-苯乙烯（6）和烷基二硼酸酯（7）即使反应24 h也仅得到极低的收率，表明该反应经历炔的硼氢化过程。末端炔、IPrCuOt-Bu和HBpin反应生成异核双金属配合物42。此外，42与芳基溴（2）之间发生交叉偶联可得到所需的苄基烷基硼酸酯产物，产率为98%。这些结果均支持作者提出的反应途径：异核双金属配合物（IV）可以由末端炔直接生成，同时还是反应关键的催化中间体。
图6. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
综合这些实验结果，作者提出了图7所示的反应机理。IPrCuOt-Bu和Hbpin首先发生转金属化，形成IPrCuH，末端炔烃（I）氢铜化产生烯基铜物种（VI）。第二当量的HBpin和VI之间发生转金属化，产生烯基硼酸频哪醇酯（III）并再生IPrCuH。III重新插入IPrCuH得到异核双金属配合物（IV）。IV与芳基溴发生钯催化的交叉偶联，产生差异性双氢官能化的产物V。
图7. 可能的催化循环。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Gojko Lalic教授课题组开发了一种炔烃差异性双氢官能化的方法，实现了末端炔烃、芳基溴化物和硼酸频哪醇酯的还原性三组分偶联。该反应具有优异的底物适用范围和官能团兼容性，并能以优秀的产率得到所需产物。机理研究表明，反应通过铜催化的硼氢化途径进行，然后进行烯基硼酸酯的第二次氢铜化以及钯催化异核双金属中间体的芳基化。异核双金属中间体可以在铜催化剂和Hbpin的存在下直接从末端炔烃出发形成。该方法为系统开发其他差异性双氢官能化反应奠定了基础。
