取代的环己基结构广泛存在于天然产物、药物和材料分子中，以往取代环己烷的合成方法主要基于（6+0）或（4+2）策略，如芳香烃前体氢化或Diels−Alder环加成，然后还原（图1A），还有基于给体−受体环丙烷环化的（3+3）等方法，所有这些策略都依赖于合适的取代前体。因此，针对多取代环己烷合成的新方法仍旧十分重要。其中一种可行的方案是通过（5+1）的策略将C-1组分与C-5双亲电试剂混合设计双烷基化反应，但通常需要经历丙二酸酯烷基化/脱羧等多步过程，因此没有得到广泛的应用。
英国牛津大学化学系的Timothy J. Donohoe教授课题组最近报道了五甲基苯基（Ph*）酮通过借氢催化（图1B），以醇为烷基来源的烷基化反应。Ir催化剂从醇中攫氢，原位生成相应的羰基化合物，与芳基酮羟醛缩合后，催化剂“返还”攫取的氢，得到C−C键偶联产物，由此完成催化循环。作者设想，是否可以通过Ph*酮与1,5-二醇的双烷基化（图1C）来构建取代的环己烷，这种方法将直接形成两个新的C−C键。由于官能化的1,5-二醇广泛存在，因而能够用于合成各种不同的环己烷产物。近日，他们通过（5+1）环化策略，报道了Ir催化甲基酮与1,5-二醇的反应，由此合成多种官能化的环己烷产物，反应中发生了两次依序借氢的过程，产物具有很好的立体选择性。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图1. 借氢催化策略立体选择性合成环己烷。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者首先研究了酮1与未取代的戊二醇2a之间的反应。当[IrCp*Cl2]2和KOH在甲苯中105 °C条件下反应时，能以44%的收率得到所需的环己烷产物3a（图2，entry 1）。随后他们对碱进行考察，使用KotBu可以得到类似的结果，而其它碱（NaOH、LiOH、K3PO4）则会使产率降低。随着碱的用量增加，3a的产率提高到58%（entry 6−7）。当温度升高10 °C时，3a的收率提高到66%（entry 8）。他们将这些条件应用于含有α-甲基取代的二醇2b，能以85：15的非对映选择性分离得到所需的产物3b，收率为61%（entry 10）；而将二醇增加到2.0当量会以80%的收率得到3b，3b是单一的非对映体。不加入[IrCp*Cl2]2的情况下不发生反应（entry 12），当使用苯乙酮代替1时，反应得到了复杂的混合物（entry 13），由此说明Ph*基团在抑制副反应中起着关键作用。
图2. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
有了最佳的反应条件，作者对底物的适用范围进行了考察。具有偕二甲基取代的二元醇能干净地得到环己烷4和5，产率分别为79%和83%，偕二甲基取代二醇的产率提高很可能是Thorpe−Ingolde效应所致。化合物3b和8中，反式异构体为主要产物，可能是由碱介导的羰基α-差向异构化导致。根据这一假设，β-取代的二元醇在优化条件下，以良好的收率得到环己烷9和10，且具有高选择性，主要得到顺式异构体。γ-取代的二醇也具有良好的兼容性，产物11和12的收率分别为76%和83%，均为单一的反式异构体。作者还发现芳香环上的取代基具有良好的兼容性，包括给电子取代基、卤素和大位阻的基团（13−16）。
接下来，作者将注意力转向由多取代二醇合成更复杂的环己烷。三取代环己烷17、18和19作为非对映异构体混合物均取得了较好的产率，苯取代基也可以很好地兼容。对称二醇参与该反应，能以良好的产率得到产物21和22，反应都倾向于形成C2对称的非对映异构体。α,γ-取代的二醇参与反应得到三取代的环己烷23，产率74%，非对映选择性高达93：5：2。由侧柏酮thujone经两步衍生的二醇化合物也能以90%的产率合成6,3并环的产物26，其为非对映体混合物。而由樟脑酸还原得到的二醇以75%的产率得到单一的双环产物27。在最佳的反应条件下，对称的三醇底物也能很好地反应，经环化、环外借氢烷基化得到环己烷28，产率为74%，具有良好的非对映选择性。
图3. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
确定C1位的相对立体化学产生于平衡之后，作者探究了新形成的环己烷中每一个位点的相对立体化学是如何控制的。他们从α、β和γ位含有手性中心的对映体富集的二元醇出发合成环己烷（图4），二醇(+)-2b反应生成外消旋的3b，这一结果与醇氧化生成相应酮的机理是一致的。有趣的是，β-取代的二醇(−)-29参与反应也生成消旋的环己烷9，γ-取代的二醇(−)-30环化得到(−)-25，无消旋情况发生（产率76%，>99：1 e.r.）。这一结果表明，单个γ-立体中心可以将其手性传递到环己烷。
对于非对称的二醇，初始氧化和Aldol反应的化学选择性决定了最终烯酮中间体的区域选择性，因此在确定反应的立体化学中发挥着重要作用。为了研究这一问题，作者在优化的条件下设计了竞争反应，即酮1与过量且等量的伯醇和仲醇进行烷基化反应（图4B）。得到的主要产物分别为33（73%）和35（18%），均为1与伯醇的选择性反应，可以看出一级和二级醇同时存在时，底物优先与一级醇反应。
图4. 立体化学控制的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
有鉴于这些结果，作者认为C1位的立体化学是通过碱介导的热力学控制下的差向异构化进行的；C2位的立体化学是通过氢化铱物种对环烯酮中间体的面选择性进攻决定的；C3位在氧化成醛后能够差向异构化；C4位的立体化学来源于二醇原料（图4C）。
他们还对产物进行了一系列的衍生化，验证了Ph*酮取代环己烷产物的实用性。Ph*酮与溴的逆傅克酰化反应可以将Ph*酮分解成相应的酰基溴。反应在−17 °C下用溴处理8，再加入正丁醇，得到相应的丁酯36，产率为94%，为单一的异构体（图5A）。一系列具有代表性的产物都能顺利地转化为丁酯（37−41），在所有情况下均未观察到消旋化。他们还以环己烷12为例，研究不同官能团间的相互转化（图5B）。酰基溴裂解后经LiAlH4还原生成环己醇42，产率为95%，为单一的非对映体。另外，钯催化部分还原反应得到醛43的收率为88%，没有发生差向异构化。酰基溴是一种用途广泛的中间体，可水解成相应的酸44（产率76%，>95：5 d.r.），或与胺结合得到酰胺45和46，与N-羟基邻苯二甲酰亚胺偶联还可制得NHP-酯47，收率为89%。
图5. 环己烷产物的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
——总结——
Timothy J. Donohoe教授课题组通过借氢催化的策略，实现了酮与二醇的烷基化，由此合成了一系列多取代的环己烷，并对相对立体化学进行了很好的控制。作者还通过控制实验确定了新形成的环己烷中每个位点立体控制的关键。Ph*酮取代的环己烷还可以轻松地转化成多种其他官能团，并且不发生差向异构化。这种方法可广泛用于官能化环己烷的立体选择性合成。
