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高选择性钯催化的双联烯碳环化-硼氢化高效构建七元环2019-04-30

有机硼烷是合成化学中一类非常有用的化合物,它们常常被视为复杂分子重要的合成子:特别是在Suzuki交叉偶联反应中作为合成的后期对接、修饰等。因为不饱和烃类原料简单易得,不饱和烃(如烯烃、炔烃及联烯)与硼烷的硼氢化反应为有机硼烷的合成提供了一种直接且有效的方法。近年来,在开发合成有机硼烷的新方法方面取得了重大进展,特别是过渡金属催化的不饱和烃硼氢化方法,可以很好地控制反应的区域和立体选择性。另一方面,以七元环为代表的中环骨架在各种天然产物和药理活性分子结构中广泛存在,中环的高效构建引起了越来越多的关注。因此,对不饱和烃直接催化碳环化-硼氢化将是一种有效的策略,一步反应即可同时实现中环的高效构建和含硼官能团的引入。

双联烯是一类含有两分子联烯片段的化合物,它已被证明是有机化学中强有力的合成单元。例如在2005年,上海有机化学研究所麻生明院士团队发展并报道了一种高效、高选择性的Rh(I)催化双联烯化合物直接生成类甾体骨架的方法,显示了这类化合物独特的反应活性。

基于此,瑞典斯德哥尔摩大学Jan-E. Bäckvall教授研究团队最近在Journal of the American Chemical Society 报道了高选择性钯催化的双联烯碳环化-硼氢化高效构建七元环的方法,并且通过用醛捕获烯丙基硼化合物开发了一锅法级联反应。论文第一作者为朱灿博士,同时也是论文的共同通讯作者。他们认为实现反应的关键挑战是找到合适的催化剂体系,使它在碳环化和硼氢化反应中都能发挥很好的催化作用,并且能够控制反应的区域、立体选择性。最后他们通过DFT理论计算提供了反应可能的机理,并解释了不同类型底物的反应速率具有很大差别的可能原因(与斯德哥尔摩大学理论计算Fahmi Himo教授课题组合作)。

在最初的实验中,他们选择双联烯1a作为标准底物以研究其反应活性:当使用Pd(OAc)2 (5mol%)作为催化剂,在甲苯溶剂中1a与当量的HBpin作用,在50 ℃下反应3小时后并未检测到预期产物,仅以94%的收率回收双联烯1a。非常有趣的是,当使用当量B2pin2和MeOH代替活性硼烷(HBpin)时,反应以产率为56%的产率单一地得到七元碳环产物3a。令人惊讶的是,在反应过程中没有形成上述所提出的A型和B型异构体,从而显示出该方法的高选择性。该碳环化-硼氢化方法具有很好的底物普适性,可以用来实现简单七元碳环、杂环的构建;其中含硼官能团可用于进一步转化。

从简单原料5出发仅三步简单转化即可实现双联烯 1a的克级合成,值得一提的是三步转化均无需复杂的柱层析分离。最后,七元碳环3a的克规模合成由双联烯 1a出发可以放大实现。

烯丙基硼烷对醛进行烯丙基加成已经发展成为非对映选择性烯丙基化的有效方法。研究发现在该反应中,可以实现通过用醛捕获烯丙基硼的一锅法级联反应。高非对映选择性是六元过渡态(Zimmerman-Traxler过渡态)的控制结果,一锅法得到的产物中含有一个季碳中心。

在DFT计算中,研究团队发现与最初设想的金属氢化物中间体不同,协同的氢转移过程所经过的过渡态能量更低(TS-1)。在氢转移过程中,侧链的烯烃具有明显的辅助配位作用,与无烯烃辅助配位相比,烯烃辅助作用明显加快了反应速度。此外,侧链的其他类型取代基(含C、O、N等)引入同样可以加速反应,这类取代基加速反应主要通过偕二效应(Thorpe-Ingold 效应)实现。

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